阿西替尼用于治疗成人晚期肾细胞癌的安全性和有效性研究报告

　　肾癌，又被称为肾细胞癌，是一种起源于泌 尿小管上皮的恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的 80%～90%，是成人最常见的肾脏肿瘤，在我国的 死亡率很高。但近年来，随着分子靶向药物的出 现，肾癌患者的预后已得到了明显的改善，其临床 效果和生活质量均有不同程度的提高。2012 年 1 月 27 日，美国 FDA 批准了第二代血管内皮生长 因子受体(VEGFR)抑制剂阿西替尼(Axitinib)上市 。阿西替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂， 也是一种多靶点的靶向药物，用于经其他全身治疗 无效的晚期肾细胞癌患者。

　　肾细胞癌(RCC)占所有癌症的2%至3%，诊断发生率增加。这代表了欧洲每年诊断出88,400名患者，全球有20万名患者。不幸的是，患者三分之一被诊断为转移性或晚期疾病。死亡率每年约为100,000人死亡。1描述了几种组织学亚型，包括透明细胞癌，肾小管毛细血管癌，嫌色细胞RCC和集合管RCC。最常报道的是透明细胞癌。不同分子改变的活化与肾癌的发展有关。因此，在遗传形式的肿瘤中，例如Von Hippel Lindau(VHL)疾病，涉及的基因是VHL肿瘤抑制基因。在该疾病的大多数零星表现中，还报道了该基因的突变或沉默。这些突变导致缺氧诱导因子(HIF)-1α的积累。在与HIF-β结合后，该复合物能够充当转录因子复合物，其易位至细胞核并诱导生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的产生。与各自的酪氨酸激酶受体结合，这些因子将诱导内皮细胞生长，扩散和迁移。根据该血管生成在疾病发展中的关键作用，已经开发了几种试剂以靶向VEGF信号传导途径。这些试剂由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和贝伐单抗(一种靶向VEGF配体的单克隆抗体)代表。另一类与证明治疗效果的试剂是雷帕霉素抑制剂蛋白(mTOR I)的哺乳动物靶标。在过去的十年中，这些靶向疗法已经证明了它们在晚期肾癌治疗中的活性，并且导致了该疾病的治疗方法的革命。

　　直到最近，六种药物被批准用于治疗晚期或转移性RCC，包括贝伐单抗(+干扰素)，TKI(舒尼替尼，索拉非尼，帕唑帕尼)，和mTOR I(依维莫司，替西罗莫司)。与展示活动的最新代理，最近被美国食品药品管理局(2012年1月)和欧洲药品局(2012年9月)的批准，属于新一代TKI的：在皮摩尔浓度的体外，阿西替尼竞争性结合VEGFR的细胞内ATP位点结构域。它的小结构使得能够紧密配合到激酶结构域内的隧道中。它导致激酶的稳定和无活性构象以及VEGF抑制信号转导。在内皮细胞中，VEGF / VEGFR途径2和3的阻断导致内皮一氧化氮合酶(eNOS)，蛋白激酶B(AKT)和促分裂原活化蛋白激酶(ERK 1/2)的磷酸化降低。在纳摩尔浓度下，阿西替尼还抑制血小板衍生的生长因子受体α和β(PDGFRα/β)和c-Kit。针对VEGFR 1阿西替尼至3所述的体外半最大抑制浓度(IC 50)分别为0.1-0.3 nmol / L的。VEGF受体家族的IC50比其他TKI(如帕唑帕尼，舒尼替尼或索拉非尼)低10倍。关于其他非VEGF酪氨酸激酶受体(PDGF，成纤维细胞生长因子，集落刺激因子)，阿西替尼的IC50为1.6至> 1000 nmol / L的(相对于6-880 nmol / L的与其它药剂)这些结果证实了阿西替尼的抗VEGFRs的高效力和选择性。阻断VEGFR诱导小鼠模型中肿瘤脉管系统的主要变化。在体内，动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)是一种可以测量组织脉管系统密度，完整性和渗漏性的成像技术，表明阿西替尼可降低肿瘤血流量/渗透性。在给药后第7天观察到肿瘤内皮转移常数(Ktrans)的最大降低 - 血管向细胞外空间渗漏的指标 - 并且与微血管密度，细胞活力和肿瘤生长的降低相关。

　　阿西替尼，在一项大型III期临床试验中阿西替尼在治疗转移性肾细胞癌(mRCC)中的出色表现促使了阿昔替尼的获批用以治疗经一线治疗失败的mRCC患者。同时阿西替尼自2012年11月起在法国上市，而来自法国的研究者在该项前瞻性研究中调查了阿西替尼在临床试验报告之外的有效性和安全性。

　　该项前瞻性研究评价了在2012年至2015年间阿西替尼治疗mRCC患者的疗效及安全性。研究者们对客观反应率(ORR)，无进展生存期(PFS)，治疗失败时间(TTF)，总生存期(OS)和毒性进行了详细分析。共有160例mRCC患者入组，其中40%的患者接受阿西替尼治疗，60%的患者接受了阿西替尼及阿西替尼以外的进一步治疗。

　　结果显示，高血压是最常见的不良反应事件(3级不良反应占39%;4级不良反应占2%)。ORR为32%(n = 33)。中位PFS，TTF和OS分别为8.3，5.8和16.4个月。因此，阿西替尼用于一线或者二线治疗mRCC中，其疗效和安全性均与之前报道的相似。

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