转移性乳腺癌一线CDK4/6抑制剂患者的选择

CDK抑制剂的开发是乳腺癌中具有里程碑意义的、改变实践的发现。CDK4/6抑制剂与内分泌治疗相结合是目前转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的标准一线治疗。在这种情况下，有 3 种 CDK4/6 抑制剂获批，分别是 palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib。所有这些都是口服生物利用度的，但分子略有不同，具有不同的副作用和潜在的治疗效果。目前还没有发表过这些分子之间的头对头试验。目前，唯一用于对 CDK4/6 抑制做出反应的生物标志物是激素受体阳性。我们在 palbociclib 方面拥有最长的经验，该药物于 2015 年首次获得批准。在这里，我们描述了在实践中使用这些药物以及患者选择的注意事项。

一线设置中的疗效数据

在一线环境中，帕博昔单抗、核糖昔单抗和阿贝马昔单抗具有相似的无进展生存期（PFS）数据、危险比（HR）和有效率（表1）。

PALOMA-2试验的长期分析没有显示palbociclib的总体生存（OS）益处，考虑到PFS和HR，这是出乎意料的。1已经提出了缺乏OS益处的几个可能原因，包括交叉；安慰剂组失去随访的患者比帕博西替利组多（21%对13%）；经历进展的患者在疾病进展期间继续接受帕博西立布治疗，通过PALMIRA试验，这没有显示出任何益处；7然而，10%的PAOMA-2患者在7.5年时继续对帕博西立布有反应。PALMIRA是一项小型的2期研究，招募了先前在帕博西立加氟维司琼和芳香化酶抑制剂治疗中出现进展的女性；Palbociclib维持治疗，但患者在先前治疗的基础上改用新的芳香化酶抑制剂（来曲唑或富尔韦司琼）。7实验组和对照组的PFS没有显著差异（分别为4.9个月和3.6个月），OS也非常相似（28.3个月和28.8个月）。

P-REALITY X，一项在一线环境中对帕昔单抗/芳香化酶抑制剂（AI）的回顾性分析，确实证明了OS的益处。8 MONALEESA-2和MONALEESA-3试验分别显示，环核糖与来曲唑和富维司琼联合使用具有统计学意义的OS益处，在一线环境中。 MONARCH-2和-3试验的中期OS分析也显示了可能的OS益处。大多数研究CDK4/6抑制剂和AI的试验包括绝经后患者，只有一小部分绝经前患者受到卵巢抑制。然而，在MONALEESA-7的3期试验中，672名激素受体阳性、HER2阴性的晚期癌症绝经前或围绝经期患者被随机分配到第一线治疗组，分别使用核糖核酸酶或戈塞林加非甾体AI或他莫昔芬安慰剂。添加核糖ciclib可改善PFS（24个月vs 13个月；HR 0.55，95%CI[0.4，0.69]）。据报道，在3.5年时，核糖cicli布可改善OS（70%vs 46%；HR 0.71，95%CI=0.54，0.95]）。

CDK4/6抑制剂的选择

副作用概况对这些药物的选择至关重要。Palbociclib和核糖ciclib都是间歇性给药的，会导致更多的细胞减少。阿贝昔单抗以其胃肠道副作用而闻名，尤其是腹泻（表2）。在一项研究中，患者报告的MONALEESA-2和MONARCH-3的生活质量（QoL）使用匹配调整的间接比较进行比较；持续恶化时间（TTSD）在食欲下降（HR 0.46，95%CI[0.27，0.81]）、疲劳[HR 0.63，95%CI[0.41，0.96]）和腹泻（HR 0.42，95%CI[0.23，0.79]）方面显著有利于前者。在任何功能或症状量表中，与核糖ciclib相比，TTSD都不利于阿贝西昔单抗。在有心脏、肝脏和胃肠道问题的患者中，尽管PALOMA-2的结果显示没有OS益处，但palbociclib可能是比核糖ciclib或阿贝马西利更好的选择。

目前，国家综合癌症网络1类建议包括含有AI或富司琼的核糖ciclib和含有富司琼。根据目前的数据，在新诊断的晚期疾病患者中，核糖ciciclib和阿贝马昔利比帕博昔利更受欢迎。HARMONIA将为我们提供在这种情况下核糖ciclib和帕博西单抗的首次头对头比较（NCT05207709）。

SONIA试验的结果让我们怀疑是否可以在一线环境中延迟CDK4抑制剂。该试验中的患者被随机分配接受单独的非甾体AI或与CDK4/6抑制剂一起作为一线治疗，然后在进展时改用氟维司琼。对于之前未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，添加了CDK4/6抑制物。结果显示，接受一线CDK4/6抑制剂治疗的患者的初始PFS有所改善；到第二次PFS的中位时间没有显著改善。一线和二线治疗的中位OS分别为45.9和53.5个月（HR；0.98；P=.83）。此外，当在一线使用时，CDK抑制剂治疗的中长期为24.7个月，而在进展时使用CDK4/6抑制剂治疗的患者为8.3个月。

鉴于核糖ciclib和阿贝马昔单抗具有令人印象深刻的OS益处，护理标准仍然是在一线添加这些药物。我们需要更多的工作来确定仅内分泌治疗就足以作为一线治疗的特定患者亚组。未来，使用临床特征、下一代测序、生物标志物等的人工智能工具可能会在我们的选择中发挥作用。

患者经历进展后会发生什么？

如果患者在CDK4/6抑制剂上出现进展，会发生什么？除了PALMIRA之外，PACE试验也是一项2期多中心试验，在内分泌治疗和帕泊昔单抗的疾病进展后，继续使用帕泊昔利和富韦司琼没有显示出任何临床益处。 MAINTAIN试验确实显示，在一线CDK4/6抑制后出现疾病进展的患者中，在依西美坦或富韦司特中添加核糖ciclib可显著改善PFS（核糖ciclib组的中位PFS为5.29个月，对照组为2.76个月；HR为0.57，95%CI为0.39，0.85]；P=0.006）；大多数患者之前接受过palbocicicilib.目前看来，在疾病进展后继续使用相同的CDK4/6抑制剂可能不是很有效，但还需要更大规模的试验。

选择CDK4/6抑制剂时以患者为中心

在为我们的患者选择最佳CDK4/6抑制剂时，没有一种一刀切的方法；目前还没有显示基因组生物标志物可以预测益处，还需要更多的研究。但是，必须考虑毒性概况、成本和生活质量问题。我们有一些数据显示，患者报告的核糖核酸酶和阿贝马昔单抗的生活质量，结果表明，对于一些女性来说，与阿贝马昔昔单抗和人工智能相比，核糖核素和人工智能与更好的症状相关生活质量相关。随着CDK抑制剂的出现，激素受体阳性转移性癌症的治疗已经发生了更好的变化，我们迫不及待地想知道未来会如何。