卡博替尼治疗肝细胞癌患者的新希望

　　根据2018年胃肠癌研讨会之前发布的III期CELESTIAL试验的结果，与安慰剂相比，使用cabozantinib(Cabometyx)与先前治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者相比，治疗的中位总生存期(OS)改善了2.2个月。

　　在双盲试验中，使用cabozantinib的中位OS为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月，死亡风险降低24%(HR，0.76; 95%CI，0.63-0.92; P = .0049)。卡博替尼的中位无进展生存期(PFS)为5.2个月，而安慰剂为1.9个月，目标治疗的进展或死亡风险降低56%(HR，0.44,95%CI，0.36-0.52) ; P <.0001)。

　　根据CELESTIAL试验的结果，开发多激酶抑制剂的公司Exelixis计划在第一季度结束前向FDA提交补充新药申请。该药物已被批准用于治疗肾细胞癌和甲状腺髓样癌的患者。

　　“先前的全身治疗后患有晚期肝细胞癌的患者通常预后不良，治疗选择有限，”首席研究员Ghassan K. Abou-Alfa，医学博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心在一份声明中说。“CELESTIAL试验显示，总生存期和无进展生存期的临床显着益处表明，如果获得批准，卡博替尼可能成为这些患者治疗领域的重要补充。”

　　在CELESTIAL试验中，707名患者以2：1的比例随机接受卡博替尼，每日60 mg(n = 470)或安慰剂(n = 237)。所有患者的ECOG表现状态为0或1，Child-Pugh评分为A，并且先前至少1次全身治疗晚期HCC进展，70%仅接受过索拉非尼(Nexavar)。根据疾病的病因，地理区域以及肝外扩散(EHS)和/或大血管侵犯(MVI)的存在对患者进行分层。

　　臂之间的基线特征是平衡的。总体而言，中位年龄为64岁，82%为男性。基线病因包括乙型肝炎病毒感染(38%)和丙型肝炎病毒感染(24%)。超过四分之三的患者有EHS(78%)，30%患有MVI，27%的患者同时患有MVI。四分之一的患者入选亚洲(25%)，27%的患者接受过2次全身治疗。

　　根据RECIST 1.1标准，卡博替尼的客观缓解率(ORR)为4%，安慰剂组为0.4%(P = .0086)。当包括那些疾病稳定的患者时，多激酶抑制剂的疾病控制率为64%，而安慰剂为33%。

　　在仅接受先前索拉非尼治疗晚期HCC的患者的亚组分析中，卡博替尼的中位OS为11.3个月，而安慰剂组为7.2个月(HR，0.70; 95%CI，0.55-0.88)。使用cabozantinib时，该组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂组为1.9个月(HR，0.40; 95%CI，0.32-0.50)。

　　更多患者停用治疗因治疗相关的AE与卡博替尼(16%)相比安慰剂(3%)。卡博替尼与安慰剂最常见的3/4级不良事件(AEs)为手掌 - 足底红斑感觉(17%vs 0%)，高血压(16%vs 2%)，天冬氨酸氨基转移酶增加(12%vs 7%)，疲劳(10%vs 4%)和腹泻(10%vs 2%)。

　　与安慰剂相比，cabozantinib组的5级AE发生率更高。总体而言，6例患者在卡博替尼组中有5级AE，包括肝功能衰竭，食管支气管瘘，门静脉血栓形成，上消化道出血，肺栓塞和肝肾综合征。安慰剂组中的一名患者死于肝功能衰竭。

　　“我们对卡博替尼可能为先前治疗的晚期肝细胞癌患者提供的潜在益处感到兴奋，”Exelixis产品开发和医疗事务总裁兼首席医疗官Gisela Schwab在一份声明中说。“鉴于晚期肝细胞癌的全球流行，为这一患者群体提供新的治疗方案仍然迫在眉睫。我们期待在2018年第一季度向我们提交我们的补充新药应用于卡博替尼，并进一步推进我们的使命，帮助癌症患者恢复更强壮，更长寿。“

　　2017年10月，Exelixis宣布，独立监测委员会建议在审查第二次计划的中期分析后停止研究。如果OS 的P值达到≤0.02，则计划停止。在此事件发生之前，cabozantinib已获得高级HCC的孤儿药物名称，该药物由FDA批准用于治疗疾病，每年诊断次数少于200,000。
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