成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案有哪些？

成人急性淋巴细胞白血病 （ALL） 是一种血液恶性癌症，其特征是异常、未成熟的白细胞（称为淋巴母细胞）快速不受控制地生长。在美国，每年有 ~ 5,000-6,000 名成年人被诊断出患有 ALL。

青少年和非常年轻的ALL患者通常使用儿科方案进行治疗，因为数据表明，与成人方案相比，该组的结局更好。急性淋巴细胞白血病儿童（包括青少年和年轻人）的治疗包含在单独的章节中。转到儿童急性淋巴细胞白血病。

在过去的几十年里，成人急性淋巴细胞白血病的治疗取得了重大进展，大多数患者成为长期幸存者并得到治愈。新药开发、CAR T细胞疗法和BiTE抗体精准药物开发的最新进展进一步改善了结果，这些疗法的作用正在被纳入治疗策略中。治疗很复杂，新诊断的个体应强烈考虑在具有治疗白血病专业知识的大型癌症中心进行评估。

为了了解成人急性淋巴细胞白血病的最佳治疗方案，患者应了解他们是否患有 B 细胞或 T 细胞白血病、白血病的分类或组织学亚型 （L1-L3）、初始白细胞计数以及通过细胞遗传学检查对染色体的分析结果。这些都是对从血液或骨髓中获得的样本进行的测试。2识别费城染色体阳性 ALL 患者很重要，因为有些药物仅对这部分成人 ALL 有效。然而，这部分患者占所有老年 ALL 患者的 40%。

根据最近在ASCO年会上发表的研究结果，一种新的无化疗方案在新诊断的费城染色体阳性ALL患者中产生了100%的完全缓解率和85%的完全分子缓解率。

Iclusig-Blincyto

Iclusig（波纳替尼）和Blincyto（blinatumomab）的联合用药被发现对新诊断或复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者是安全且高效的。ALL历来采用强化全身化疗，然后进行干细胞移植，以减少疾病复发的机会。Iclusig Blincyto联合方案对使用干细胞移植的更积极方法的必要性提出了质疑。

BCR-ABL是导致费城染色体阳性ALL生长的遗传异常。Iclusig是一种靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其作用是抑制白血病细胞上被称为酪氨酸激酶的蛋白质，特别是导致该疾病的异常BCR-ABL蛋白质。与TKI格列卫（伊马替尼）相比，Iclusig具有优势，因为它旨在克服T3151突变，这是疾病复发的最常见原因。

在一项评估20名新诊断患者和10名复发/难治患者的研究中，22报道了Iclusig和Blincyto联合作为费城染色体阳性ALL初始治疗的安全性和有效性。总体而言，95%的患者对治疗有反应；新诊断患者有效率为100%，难治性疾病有效率为88%。新诊断患者无癌症进展的估计存活率为93%。在一线组中，没有患者接受干细胞移植，也没有复发。对于复发/难治性患者，两年无事件生存率为41%，两年总生存率为53%。四名复发/难治性疾病患者接受了异基因造血干细胞移植。

费城阴性ALL

成人ALL的治疗分为两个阶段。最初的治疗阶段称为缓解诱导期。缓解诱导治疗的目标是实现骨髓、外周血和其他部位（如睾丸和中枢神经系统）中所有可检测的白血病细胞的完全缓解或消失。在完全缓解后，开始第二阶段的治疗，称为缓解后治疗。缓解后治疗是必要的，因为尽管通过诱导治疗实现了白血病的完全缓解，但隐藏的无法检测的白血病细胞仍然存在，并且白血病将在没有额外缓解后治疗的情况下复发。缓解后治疗通常被称为巩固治疗。

缓解诱导

研究人员了解到，治愈成人ALL患者的最佳方法是在短时间内进行强化治疗。这个概念是在对药物产生耐药性之前迅速杀死白血病细胞。目前，90%的成人急性淋巴细胞白血病在最初的多药化疗后将获得完全缓解。

目前的缓解诱导治疗可能涉及在大约一个月内使用4-5种不同的药物，这些药物可能与较新的精确癌症药物相结合。

关于Blincyto（blinatumomab）

Blincyto是一种精确的癌症药物，被称为BiTE®抗体构建体，旨在引导身体的细胞破坏性T细胞对抗表达CD19的靶细胞，CD19是一种在B细胞衍生的白血病和淋巴瘤表面发现的蛋白质。Blincyto已获得美国食品和药物管理局的批准，将其纳入ALL的管理可以改善患者的预后。

关于BiTE®技术双特异性T细胞接合器（BiTE®）抗体构建是一种正在研究的免疫疗法，通过帮助人体免疫系统检测和靶向恶性细胞来对抗癌症。经修饰的抗体被设计为同时与两个不同的靶点结合，从而将T细胞（一种能够杀死被视为威胁的其他细胞的白细胞）与癌症细胞并列。BiTE®抗体构建有助于将T细胞置于靶细胞的范围内，目的是让T细胞注射毒素并触发癌症细胞死亡（凋亡）。BiTE®抗体构建体目前正在研究其治疗多种癌症的潜力。

在2020年12月举行的第62届美国血液学学会（ASH）年会上发表的研究结果表明，在许多B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）患者进行异基因造血干细胞移植之前，Blincyto单药治疗应被视为一种新的标准。

诱导缓解后，患者通常需要2-3周的骨髓血细胞生成才能恢复，然后再进行缓解后治疗。

成人ALL的特定亚型

费城染色体阳性ALL

高达40%的成人ALL患者的白血病细胞中有费城染色体，这意味着预后不良。这种异常随着年龄的增长而增加，使得老年患者的治疗变得困难。患有费城染色体阳性ALL的成年人可以接受Iclusig和Blincyto的联合治疗，也可以接受TKI的长期维持治疗。

2024年3月19日，美国食品药品监督管理局根据PhALLCON临床试验的结果，加速批准了Iculsig与化疗联合用药，该试验将Iclusig与伊马替尼联合化疗用于245名新诊断的Ph+ALL患者。化疗包括长春新碱和地塞米松诱导的3个周期，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替巩固的6个周期，以及长春新素和泼尼松维持的11个周期。接受Iculsig治疗的患者在没有任何微小残留疾病证据的情况下获得完全缓解的可能性是其他患者的两倍多。

治疗最常见的副作用是肝功能障碍、关节痛、皮疹、头痛、发烧、腹痛、便秘、疲劳、恶心、口腔粘膜炎、高血压、胰腺炎/脂肪酶升高、周围神经病变、液体滞留和水肿、呕吐、感觉异常和心律失常。7,8-16,22

T细胞白血病

多药化疗可使约40%的患者病情缓解，但大多数患者最终死于进行性疾病。9病情缓解诱导化疗后，血细胞计数恢复后，应重复进行骨髓检查，以确定病情是否已缓解。如果完全缓解，不进行进一步治疗，超过90%的患者将在数周至数月内出现白血病复发。为了防止白血病复发，在诱导治疗后立即开始缓解后治疗。

一种新的干细胞移植条件治疗方案显示，88%的患者在治疗完成一年后仍处于缓解状态，与预期的45%相比，无复发生存率显著提高。该方案添加了异妥达（romidepsin）作为维持治疗后移植，以减少癌症复发，并激活免疫系统中的自然杀伤（NK）细胞以消除任何残留的癌症细胞。

对于未缓解的患者，可以立即进行第二个缓解诱导疗程的治疗，或者患者可以直接进行干细胞移植或CAR T细胞治疗，或者这是目前治疗未能通过初始治疗实现完全缓解的成年人的最有效方法。

缓解后治疗

如果在诱导缓解治疗后获得完全缓解，并且不进行进一步治疗，超过90%的患者将在数周至数月内出现白血病复发。然而，用标准的强化缓解后治疗现在可以治愈大多数成人ALL。

同种异体干细胞移植治疗首次完全缓解

如果年轻人有合适的干细胞供体并在缓解诱导化疗后进行移植，那么利用异基因干细胞移植进行缓解后治疗可治愈高达50%的年轻人。异基因干细胞移植是一种将供体干细胞输注到患者体内以挽救高剂量治疗引起的低水平血细胞的过程。有不良风险因素的成年患者可能希望考虑异基因干细胞移植治疗，并尽早寻找异基因干电池供体。对于有不良风险因素的患者来说，在诊断时确定合适的异基因干细胞供体是很重要的。

美国（东方肿瘤合作组织）和英国的一项联合研究证实，对于65岁或以下的标准型和高危型ALL患者，首次完全缓解的异基因干细胞移植是最佳选择。2费城染色体阳性ALL患者被排除在本研究之外。这项研究在13年的时间里招募了2000名标准型和高危型ALL患者。如果有供体，患者在首次缓解时接受异基因干细胞移植。如果没有供体，患者被随机分配接受长期化疗（2.5年）或自体干细胞移植。以下是本研究的主要发现：

整个组的完全缓解率为91%

整个组的总5年生存率为38%

异基因移植组的患者5年生存率为63%，而没有供体的患者为51%。

移植组患者的复发率为39%，而无供体组为62%。

异基因移植组的治疗相关死亡率更高，尤其是35岁以上的患者。

长期化疗患者的生存率为42%，而随机接受自体干细胞移植的患者的存活率为33%。

这种移植的总体优势在高危患者中没有发现，高危患者被定义为年龄大于35岁或WBC高（B细胞谱系>30000或T细胞谱系>100000）。

这些作者得出的结论是，首次缓解的同种异体移植为标准风险成人ALL提供了最佳治疗，自体移植与巩固和维持化疗相比没有优势。

只有少数成年ALL患者会有相关的捐献者，必须使用无关的捐献者或脐带血。欧洲骨髓移植（EBMT）注册中心的研究人员报告称，对于首次缓解的成人ALL，来自无关捐赠者的异基因干细胞移植会产生与相关异基因干电池移植后观察到的结果相似的结果。3这些作者报告称，相关捐赠者移植后，首次完全缓解的ALL患者的无病生存率为45%，无关捐赠者移植后为42%。

特定亚型ALL的巩固和维持治疗

费城染色体阳性ALL

在开发酪氨酸激酶抑制剂（TK）Gleevec®（伊马替尼）之前，建议55岁或65岁以下且无明显合并症的成年患者在首次缓解时进行异基因干细胞移植。在前格列卫时代，法国的一项大型研究报告称，接受异基因干细胞移植的患者的3年生存率为37%，而接受持续化疗而不进行移植的患者为12%。目前，所有费城染色体阳性all患者都接受TKI治疗。

根据PhALLCON 3期试验的数据，用Iclusig加低强度化疗取代TKI格列卫的治疗策略进一步提高了新诊断的Ph阳性ALL患者的最小残留病（MRD）阴性完全缓解率。在试验中，缓解诱导治疗包括TKI加长春新碱和地塞米松化疗3个周期。巩固治疗包括TKI与甲氨蝶呤和阿糖胞苷联合治疗6个周期，维持治疗以TKI与长春新碱和泼尼松联合治疗11个周期为特色。在前6个周期内，鞘内治疗每月两次，用于预防中枢神经系统疾病。

使用TKI Iclusig而非格列卫治疗的患者在诱导结束时MRD阴性CR率为34%，而使用格列卫的患者为17%。波纳替尼应被视为Ph阳性ALL初始治疗的标准护理治疗选择。

老年ALL患者

Hyper-CVAD：MD Anderson癌症中心开发的一种治疗成人ALL的常见多药方案被称为Hyper-CVAD.6该方案包括Cytoxan、Oncovin、Adriamycin和地塞米松，结合高剂量的甲氨蝶呤和Cytosar，然后用6-巯基嘌呤、Oncoin、甲氨蝶啶和泼尼松维持。这是一个比平时更积极的方案，根据年龄的不同有不同的效果。

在用高CVAD诱导缓解后，老年患者的完全缓解率为84%，而年轻患者为92%。然而，老年患者在诱导缓解期间的死亡率为10%，而年轻患者为2%。此外，34%的老年患者在首次完全缓解时死亡，通常是感染，而年轻患者的这一比例为7%。老年患者和年轻患者的复发率相似。老年患者的最终生存率为25%，年轻患者为48%。先前的低强度方案研究与80%的复发率相关，而高CVAD的复发率为40%。这些数据表明，在治疗成人ALL方面正在取得进展，但该疗法与老年人非白血病死亡率的增加有关。

治疗中枢神经系统和其他圣地的重要性

急性淋巴细胞白血病细胞扩散到中枢神经系统、睾丸和其他化疗不易到达的部位。这些通常被称为避难所。这是因为许多药物无法渗透到这些区域并破坏癌症细胞。重要的是要明白，预防白血病复发比治疗白血病在这些部位复发更容易。预防白血病复发可以通过向中枢神经系统注射化疗或放射治疗来实现。这被称为中枢神经系统预防。

鞘内治疗是用于描述向中枢神经系统注射药物以防止白血病复发的术语。它是通过多次将化疗药物甲氨蝶呤或阿糖胞苷或两者通过插入椎管的针头注射来进行的。当高剂量静脉注射时，这些相同的药物也能有效预防中枢神经系统复发。目前的治疗方案仅与2-4%的中枢神经系统复发发生率相关。目前的努力是在不使用放射治疗的情况下预防中枢神经系统复发。

复发性急性淋巴细胞白血病

发表在《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》上的研究报告称，使用CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，在复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和成人中实现了持续缓解。

了解CAR T细胞治疗

抗CD19 CAR T细胞疗法包括对患者的T细胞进行基因修饰，以表达旨在靶向CD19的CAR，CD19是一种在B细胞淋巴瘤和白血病细胞表面表达的蛋白质。

在一项临床研究中，宾夕法尼亚大学医院对30名复发或难治性ALL儿童和成人进行了CAR T治疗。在30名患者中，26名复发性B细胞，3名原发性难治性B细胞ALL，1名复发性T细胞ALL表达CD19抗原。

90%的患者ALL完全消失，随访2至24个月，19名患者出现持续缓解，其中15名患者未接受进一步治疗。

ZUMA-3临床试验在71名复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病成年患者中评估了CAR T细胞疗法Tecartus®（布瑞卡他定-自亮氨酸），并获得了美国食品药品监督管理局的批准。在16.4个月的中位随访中，71%的治疗患者获得了完全缓解，所有缓解者的平均生存时间尚未达到。

CAR T的一个主要副作用是细胞因子释放综合征，据报道，27%的患者需要强化管理和支持。细胞因子释放综合征是CAR T的一种有记录的副作用，通常在输注后第二天开始。

研究人员得出结论，CAR T在治疗复发和难治性ALL方面是有效的，即使在干细胞移植失败的患者中也是如此，并且观察到长达24个月的持久缓解正在进行中。其他研究人员已经证实了这些结果，复发或难治性疾病的ALL患者应该在提供CAR T细胞和干细胞治疗的治疗中心进行评估。