Pirtobrutinib对慢性淋巴细胞白血病有什么好处？

Pirtobrutinib是一种新型且有前途的治疗剂，已成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的焦点。这种小分子抑制剂靶向 B 细胞受体信号通路，在管理 CLL 方面显示出巨大的潜力。作为一种干预这种血液系统恶性肿瘤进展的创新方法，Pirtobrutinib的疗效和安全性为改善患者预后提供了一条充满希望的途径。正在进行的研究和临床试验揭示了Pirtobrutinib在重塑CLL治疗策略格局方面的微妙作用，为与这种具有挑战性的疾病作斗争的个体提供了新的乐观情绪。FDA（食品和药物管理局）的批准是在2023年1月27日。

Pirtobrutinib如何起作用？

抑制B细胞活化：B细胞是在免疫系统中起核心作用的白细胞。B细胞在某些疾病中变得过度活跃，并有助于疾病过程。通过抑制BTK，Pirtobrutinib有助于抑制B细胞的活化。

预防细胞迁移：BTK 参与调节 B 细胞运动（趋化性）的信号通路。抑制BTK会干扰B细胞迁移到某些组织的能力，这与B细胞导致组织损伤的情况有关。

诱导细胞凋亡（细胞死亡）：通过破坏支持B细胞存活的信号通路，Pirtobrutinib等BTK抑制剂可以诱导这些细胞凋亡或程序性细胞死亡。

Pirtobrutinib的适应症是什么？

复发或难治性 CLL：对于既往治疗后复发或对初始治疗反应不佳的患者，可考虑使用吡托布替尼。

一线治疗：在某些情况下，BTK抑制剂可作为CLL初始治疗计划的一部分，特别是对于具有特定高危特征的患者。

联合治疗：Pirtobrutinib 可单独使用，也可与其他靶向治疗、化疗或免疫治疗联合使用，具体取决于患者的病情和治疗目标。

为什么开Pirtobrutinib？

血液系统癌症：BTK抑制剂已显示出治疗B细胞恶性肿瘤的有效性，包括慢性淋巴细胞白血病（一种以血液和骨髓中异常淋巴细胞生长缓慢为特征的癌症），套细胞淋巴瘤（一种罕见且侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，其特征是淋巴结中B淋巴细胞异常增殖， 骨髓和其他组织）和其他形式的非霍奇金淋巴瘤（起源于淋巴系统的一组多种血癌，涉及淋巴细胞不受控制的生长，淋巴细胞是一种白细胞。

自身免疫性疾病：BTK抑制剂的免疫调节作用和在自身免疫性疾病中的潜在用途正在被探索。它们可以考虑用于类风湿性关节炎（一种影响关节的自身免疫性疾病）和其他异常 B 细胞活动导致疾病过程的疾病。

Pirtobrutinib效果

BRUIN试验

1/2期BRUIN试验纳入773名复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者。大多数AE都是低级别的。中性粒细胞减少症（20.4%的患者）是最常见的≥3级治疗突发AE。只有2.6%的患者因不良反应而停止治疗。关于特别关注的AE，1.8%的患者发生≥3级出血，2.3%的患者发生任何级别的高血压，2.8%的患者发生心房颤动/扑动。

在嵌合抗原受体T细胞疗法之前的时代，在cBTKi治疗期间进展或对其不耐受的MCL患者的生存期为3至10个月。Brexucabtagene cilloucel是美国食品药品监督管理局（FDA）根据ZUMA2研究批准用于该人群的，40%至50%的患者可持久缓解，32但对许多患者来说是有毒且不切实际的。此外，真实世界的数据显示，具有高风险简化套细胞国际预后指数或TP53突变的患者的中位无进展生存期（PFS）<6个月。

因此，需要针对这一人群采取新的策略。BRUIN MCL数据的最后一次更新集中于90名先前暴露于cBTKis33的患者，其中位患者先前接受过3次治疗；82%的患者因病情进展而停止使用cBTKi。总有效率（ORR）为58%（完全缓解，20%）。52名对治疗有反应的患者的中位反应持续时间（DOR）为22个月。在因进展（而非不耐受）而停止使用BTKi的患者中，ORR和DOR较低（ORR，50%；中位DOR，14.8个月）。这些数据导致美国食品药品监督管理局加速批准吡托布替尼用于MCL患者，此前进行了≥2次治疗，包括cBTKi。

CLL/SLL

对cBTKi和venetoclax（双重难治性）均难治的患者，特别是五难治性患者（以前的cBTKi、化疗、CD20抗体、BCL2i和PI3Ki）没有可接受的护理治疗标准。在2022年美国血液学学会年会上发表的247名cBTKi治疗患者的主要疗效人群中，吡托布替尼在CLL29患者中的ORR为82%；所有患者均接受过cBTKi治疗。双重难治性（中位，5次既往治疗）患者的ORR为79%（中位PFS，16.8个月），五次难治性患者的OR率为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月（双重难治性为16.8个月）。正如临床前数据预测的那样，吡托布替尼对BTK C481S突变患者有效；此外，在没有BTK C481突变的患者中，ORR为73.9%，在PLCG2下游有激活突变的患者为55.6%，这使疾病对BTK的依赖性降低。

RT

化学免疫疗法对大多数RT患者无效且有毒。36在75名可评估的患者中（之前4次CLL和RT治疗的中位数），吡托布替尼的ORR为52%，包括13.3%的完全缓解。DOR中位数为5.6个月。6名患者接受了具有治疗目的的异基因干细胞移植。指出了在更大的队列中进行评估和组合方法。

WM

共有78名WM患者接受了治疗：78%的患者既往接受过cBTKis治疗，64%的患者接受过化疗、CD20抗体和cBTKis。在既往接受过cBTKi治疗的患者中（66%的患者因进展而停止），ORR为64%，6个月PFS为83%。

对既往BTKi不耐受的患者

在BRUIN 1/2期试验的773名患者中，127名患者对先前的cBTKis（95%的伊布替尼）不耐受，最常见的原因是心房颤动/扑动（24%）。Pirtobrutinib耐受性良好，其中6%（127人中的7人）停药治疗与pirtobrudini相关的AE，没有停药治疗先前cBTKi相关的AE复发。在该亚组中，CLL/SLL的ORR为77%，MCL为82%，CLL/SL的中位DOR为28.4个月，MCL不可估计。