奥拉帕尼/西地尼布在晚期卵巢癌中没有显示出生存获益

根据在妇科肿瘤学会 （SGO） 2024 年女性癌症年会上公布的 2/3 期 NRG-GY005 试验 （NCT02502266） 的结果，与标准治疗相比，使用奥拉帕尼 （Lynparza） 联合西地尼布治疗铂类耐药或难治性上皮性卵巢癌患者时，无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 没有改善。

这些结果遵循先前的证据表明，该组合对铂敏感卵巢癌患者没有临床益处。

NRG-GY005试验的结果表明，联合用药组的中位PFS（n=167）为5.2个月，而SOC组的中位PFS为3.4个月（n=167;心率，0.796;95% 置信区间，0.597-1.060;P = .145）和单独使用西地尼布 4.0 个月（n = 170;HR vs 化疗，0.972;95% 置信区间，0.726-1.300;P = 1.00）.1 此外，基于预先计划的分层因素没有差异：铂状态（耐药性与难治性）、贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）暴露（是与否）和先前的 PARP 抑制（是与否）。

联合用药组的中位OS为12.8个月，SOC组为13.6个月（HR，1.027;95%CI，0.771-1.368），单用西地尼布组为10.5个月（HR组与化疗组，1.060;95%CI，0.795-1.413）。

“与单独使用SOC或西地尼布的患者相比，在cediranib /olaparib上获得反应的患者具有持久的临床益处，中位反应持续时间[DOR]更长，”Jung-Min Lee，医学博士，马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所转化肿瘤学部门负责人，在数据介绍中说。

PARP抑制剂和抗血管生成药物下调同源重组修复蛋白，导致临床前卵巢癌模型中的DNA损伤和细胞死亡。通过将 VEGFR TKI 西地尼布与 PARP 抑制剂奥拉帕尼联合使用，研究人员在一部分铂类耐药卵巢癌患者中显示出抗肿瘤活性。

基于此，研究人员评估了全口服联合疗法与医生选择的非铂类化疗在铂类耐药或难治性、高级别浆液性或子宫内膜样复发性上皮性卵巢癌患者中的活性。

试验的第三阶段部分于2018年12月至2020年10月期间进行。为了有资格参加试验的 3 期部分，患者必须患有铂类耐药或难治性上皮性卵巢癌并伴有可评估的疾病。患者被随机分配 1：1：1 至 30 mg 西地尼布，每日一次，加 200 mg 奥拉帕尼，每日两次;30毫克西地尼布，每日一次;或由每周一次的紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星和拓扑替康组成的 SOC。

次要终点包括符合 RECIST v1.1 标准的客观缓解率 （ORR） 和根据 NFOSI-DRS-P9 评估的患者报告结局。该研究采用分层测试进行设计，以便在 OS 之前测试 PFS。该研究有 90% 的功效来检测组合组和 SOC 组之间的风险比为 0.625，单侧 alpha 水平为 0.0083。

目标样本量为 3 组 510 名患者，每组 170 名患者，其中包括第 2 部分每组 52 名患者。

总体人群的基线患者特征 （n = 510） 表明中位患者年龄为 64.2 岁（范围为 24.5-85.3）。大多数患者的体能状态为0（54.1%），卵巢癌（71.8%）和BRCA野生型疾病（76.3%）。此外，19.2%的患者既往接受过抗血管生成治疗，31.6%的患者为铂类难治性患者。

具体来看，SOC和西地尼布单独使用组分别有8.4%、6.4%和4.7%的患者携带BRCA突变;19.2%、19.7%和18.8%既往接受过抗血管生成治疗，铂类难治性分别为31.1%、32.4%和31.2%。

其他结果表明，联合治疗的ORR为31.4%（n = 48/153）（完全缓解[CR]，n = 4;部分缓解[PR]，n = 44）;22% （n = 35/159） 单独使用西地尼布 （CR， n = 2;PR， n = 33） 和 13.4% （n = 19/141） 的 SOC （CR， n = 1;PR，n = 18）。联合用药组、西地尼布单药组和 SOC 组的中位 DOR 分别为 15.5 个月、5.7 个月和 5.2 个月。

关于联合组的血液学毒性（n = 163），大多数事件为低级别，包括贫血（16.6%）、中性粒细胞计数降低（12.8%）、白细胞计数降低（12.3%）和血小板计数降低（20.3%）。3 级和 4 级贫血分别发生于 4.3% 和 0.6% 的患者。3 级严重程度的中性粒细胞和血小板计数下降分别发生于 1.2% 和 0.6% 的患者。

Lee指出，化疗组（n = 156）的低度贫血和中性粒细胞计数减少的发生率明显更高，分别为34.0%和23.8%。

联合组的非血液学毒性包括高血压（1/2级，36.8%;3级，27.0%;4级，1.2%）、疲劳（1/2级，58.9%;3级，17.2%）、体重减轻（1/2级，22.3%;3级，4.3%）、甲状腺功能减退（1/2级，27.0%）、厌食症（1/2级，35.6%;3级，3.7%）、口腔粘膜炎（1/2级，21.5%;3级，4.3%）、腹泻（1/2级，66.9%;3级， 8.0%）、呕吐（1/2级，38.7%;3级，9.2%）、腹痛（1/2级，27.0%;3级，10.4%）和头痛（1/2级，29.4%;3级，1.2%）。

Lee补充说，高血压（1/2级，37.0%;3级，34.6%;4级，7.4%），甲状腺功能减退症（1/2级，32.0%;3级，1.9%）和腹泻（1/2级，64.2%;3级，12.3%）的发生率相似。

患者报告的结果 （n = 310） 表明，根据 NFOSI-DRS-P 分量表评分，化疗组和联合组之间没有统计学显着差异。