使用卡博替尼进行晚期RCC临床试验表现强劲

　　在晚期RCC和其他肿瘤的I期试验

　　I期临床试验中，以确定口服卡博替尼的最大耐受剂推荐剂量。在甲状腺髓样癌患者的I期研究中，建立了每日最大耐受剂量140 mg的卡博替尼。接着，卡博替在单臂研究，开放标记的I期试验25例晚期RCC(肾癌)其疾病进展先前TKI和mTOR疗法。卡博替尼非常有效，中位PFS为12.9个月，中位OS​为15.0个月，在该I期研究中客观缓解率为28%。

　　3级及以上不良事件(AEs)包括疲劳(20%)，腹泻(12%)，厌食(4%)，低磷血症(40%)，高血压(4%)，呕吐(4%)和手足综合征(4%)。3名患者发生3级肺栓塞，1名患者发生4级精神状态改变。20例(80%)患者因AEs发生剂量减少。
 

　　卡博替尼与舒尼替尼在转移性RCC的一线II期随机试验中的比较

　　CABOSUN随机II期研究评估了60 mg卡博替尼与标准治疗舒尼替尼(每天50 mg，4周，2周)作为157例中度或差剂的一线治疗患有转移性RCC的风险患者(79名患者接受了卡博替尼，78名患者接受了舒尼替尼治疗)。纳入标准为0-2的东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态和中间或差风险按照国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IDMC)标准。 PFS是主要终点。

　　最近的结果最近在ESMO 2017会议上发布。卡博替尼的中位PFS显着长于8.6个月，而舒尼替尼为5.3个月，并且与进展率降低52%相关(HR 0.48; 95%CI 0.31-0.74)。

　　根据IDMC风险组的PFS显示，对于风险组，卡博替尼具有PFS优势，IDMC中危组患者(n = 127)的中位PFS为11.4 对 6.1(HR 0.52; 95%CI 0.32-0.82)和较小风险较低的组(n = 30)中位PFS为6.8 对 2.7(HR 0.31; 95%CI 0.11-0.92)。骨转移患者预后因素较差，似乎从卡博替尼治疗中获益，中位PFS为5.5个月，而HR为0.51的患者为 3.3个月(95%CI为0.26-0.99)。

　　接受卡博替尼治疗的79例患者中有16例(20%)接受了PR，接受舒尼替尼治疗的78例患者中有7例(9%)接受了PR检查。此外，43例患者(54%)患有卡博替尼，而 30名患者(38%)患有舒尼替尼，病情稳定。中位随访30.8个月后发生90例死亡，卡博替尼和舒尼替尼治疗患者的中位OS为26.6 (95%CI 14.6- 无法评价)，而 21.2个月(95%CI 16.3-27.4) HR为0.79(95%CI 0.53-1.2)。在使用卡博替尼和舒尼替尼治疗的患者中，3级或4级AE的发生率似乎相当：分别为68%和65%。

　　在表1中，显示了在CABOSUN研究的任一治疗组中超过30%发生的AE。接受卡博替尼治疗的患者更常需要减少剂量，58%的患者与 49%的患者相比。类似百分比的患者因AEs而停止治疗，卡博替尼21%，舒尼替尼治疗患者22%。
 

表1.在CABOSUN研究的任一治疗组中至少30%的患者报告的不良事件

　　METEOR第三阶段卡博替尼与依维莫司的随机试验

　　METEOR是一项III期随机试验，研究了658例卡博替尼与 10毫克依维莫司每天一次在658例晚期RCC患者中的疗效，这些患者在一到两行VEGFR靶向治疗后或之后疾病进展。患者在2013年8月至2014年11月期间纳入，并根据先前VEGFR TKI(一个或至少两个)和MSKCC风险组的数量进行分层。因此，患者必须在至少一种VEGFR靶向治疗中具有进行性疾病，但对先前治疗的细胞系数没有限制。允许多种类型的先前疗法，包括细胞因子，单克隆抗体(例如靶向VEGF或程序性死亡1 [PD-1]的那些)和化学疗法，而仅有先前的mTOR抑制剂治疗是排除标准。患有脑转移瘤的患者也被允许。

　　主要终点是PFS，次要终点包括进展时间(TTP)，OS，客观反应率(ORR)，疾病控制率(DCR)和安全性。

　　大多数患者(71%)仅接受过一例VEGFR靶向TKI(舒尼替尼63%，帕唑帕尼43%)，而29%接受过多次治疗。根据MSKCC标准定义，46%的患者属于有利，42%属于中间体，13%属于低风险类别。

　　METEOR达到其在小心，单药依维莫司(7.4个月的标准相比卡博替的中位PFS统计学显著延长的主要终点与3.9个月)，具有一个高度显著HR 0.51(95%CI 0.41-0.62; p <0.001)对应于疾病进展或死亡风险降低49%。此外，另外两个功效终点是达：卡博替显示在ORR一个益处(17%对 3%; p <0.0001)并有在OS一个显著改善与0.66赞成的HR(95%CI 0.53-0.83)卡博替尼。

　　毒性和安全性

　　在两个治疗组中观察到AE，即100%的卡博替尼和99%的依维莫司治疗的患者。显示了在任一治疗组中超过30%的患者中发生的AE。本试验中卡博替尼的毒性特征似乎与其他TKI的观察结果类似。最常见的3级或4级AE是卡博替尼的高血压(15%)，腹泻(13%)和疲劳(11%)，依维莫司的贫血(17%)，疲劳(7%)和高血糖(5%)。在依维莫司治疗组中更频繁或唯一观察到的3级和更高的AE包括贫血(17%)，高血糖(5%)和肺炎(4%)。

　　由于与RCC无关的AE导致的研究治疗中断发生在卡博替尼组和9.1%依维莫司治疗组患者的9.1%，表明总体耐受性相似。在使用卡博替尼治疗的患者中，60%的患者在试验期间必须减少其剂量。重要的是，卡博替尼的中位日剂量为43毫克，依维莫司的中位日剂量为9毫克。
 

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