卡博替尼单独及联合硼替佐米治疗小鼠多发性骨髓瘤模型的疗效

　　卡博替尼(zantinib)是酪氨酸激酶的抑制剂，包括MET，VEGFR2，RET和TAM家族激酶TYRO3，AXL和MER。卡博替尼已显示出去势抵抗性前列腺癌和其他骨转移的实体瘤患者的临床活动。多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有癌症死亡人数的2%。

　　MM是单克隆B细胞(浆细胞)瘤形成，具有多种溶骨性病变的临床特征，引起骨痛，病理性骨折和高钙血症。在MM患者中HGF和VEGF的循环水平上调，并且HGF-MET信号传导途径对浆细胞，成骨细胞通讯的调节与这些患者的溶骨性骨病的发展有关。

　　试验方法：将雌性C57BL / KaLwRij小鼠分配到治疗组(每组n = 15-16)，具有相等的平均体重。在2项研究的每一项中使用4个实验组：载体对照组和接受单一药剂硼替佐米(0.5mg / kg ip，每周两次)或卡博替尼(10mg / kg，PO QD)的组。研究1还包括更高剂量的卡博替尼组(30mg / kg，PO QD)，研究2包括组合组：硼替佐米(0.5mg / kg ip，每周两次)加卡博替尼(10mg / kg，PO QD)。在研究2中，每个单一代理组也通过适当的路线和时间表从备用单一代理组接收车辆。

　　在第0天，通过IV给药给动物接种5TGM1小鼠骨髓瘤细胞。在第1天开始给药并且每天持续至第35天(研究1)或第70天(研究2)的安乐死。每周两次测定体重，并在第-1,15,22和34天收集血样用于分析副蛋白(IgG2b)和TRACP 5b。在研究1中，在研究结束时通过放射线照相检测到溶骨性病变的发展。由于截瘫，一些动物在实验结束前被安乐死。在研究1中实验结束后四天内对其实施安乐死的动物包括在分析中。

　　结果：在研究1中，硼替佐米降低了血清IgG2b水平，并降低了软组织损伤的频率，但没有显示出骨保护性能。卡博替尼表现出骨保护作用：30mg / kg剂量时溶骨性病变的平均面积和总面积减少，并且在10和30mg / kg剂量下，肿瘤 - 骨界面处的血清TRACP 5b值和破骨细胞计数均降低。根据组织形态学，相对骨面积与对照没有差异。在两个卡博替尼处理组中，血清IgG2b的升高早于载体对照，但在处死时相对IgG2b未观察到显着差异。卡博替尼剂量依赖性地增加骨中的坏死肿瘤区域，表明IgG2b的升高可能是由于浆细胞的溶解。

　　在研究2中，中位存活时间为36天(载体)，43天(硼替佐米)，48天(卡博替尼)和55天(卡博替尼 + 硼替佐米)。与载体相比，OS的延长对于卡博替尼组而言是统计学显着的，但对于硼替佐米组则没有。与单独的硼替佐米相比，联合组中OS的延长是显着的，但与单独的卡博替尼相比则不然。

　　结论：卡博替尼在这种MM小鼠模型中显示出骨保护作用和抗肿瘤作用。此外，与单独使用硼替佐米相比，使用卡博替尼 + 硼替佐米和使用单一药物卡博替尼与载体相比，观察到总体存活率的统计学显着延长。基于这些结果，有必要进一步研究卡博替尼单独或与多发性骨髓瘤中的其他药物联合使用。

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