卡博替尼治疗难治性多发性骨髓瘤—IB期研究

　　多发性骨髓瘤是常见的血液疾病之一，也是一种疑难病症，多发于老年人。表现主要是骨痛、贫血、频发骨折和感染。主要原因是由于浆细胞过度生长导致的数量过多，形成骨髓瘤细胞，对人体的危害很大。多发性骨髓瘤的早期诊断效果并不好，我国85%的患者一经诊断就已经是晚期了，治效果果并不好。今天，小编给大家介绍一种治疗多发性骨髓瘤的靶向药物——卡博替尼。

　　卡博替尼是多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，涉及肿瘤生长和新血管生成。卡博替尼的主要目标是肝细胞生长因子(HGF)受体蛋白，血管内皮生长因子受体2和RET。HGF和HGF受体蛋白质(MET)已经在骨髓瘤的发病机制基于该升高的HGF水平与更坏的预后相关联的观测被牵连和缺乏化疗反应。此外，MM细胞表达HGF，创建自分泌推定HGF / MET循环。体外模型证明通过MET或HGF抑制骨髓瘤细胞生长的抑制。

　　我们对复发和/或难治性MM(治性多发性骨髓瘤)患者进行了卡博替尼的1B期研究。在这里，我们报告我们使用单剂卡博替尼的经验。进行了两项1期研究，一项在Memorial Sloan-Kettering癌症中心(MSK; NCT01866293)，一项在马萨诸塞州综合医院癌症中心(MGH; NCT01582295))。

　　符合条件的患者在28天的周期内每天口服卡博替尼作为片剂。试验采用标准的3×3剂量递增设计，每日3剂量水平(剂量水平-1,20mg;剂量水平1,40mg;和剂量水平2,60mg)。在MSK的前3个周期期间每2周评估患者的安全性，并且在MGH每周评估一次。在每个周期后通过国际骨髓瘤工作组标准评估骨髓瘤反应。剂量限制性毒性(DLT)评估期分别为MSK和MGH的6周和4周。3 [MSK]或≥1000[MGH]，血小板≥50000/ mm 3，胆红素≤正常上限的1.5倍，血清肌酐≤正常上限的1.5倍或计算肌酐清除率≥50mL/ min [ MSK]或≥45mL/ min [MGH])。需要治疗性抗凝治疗或近期有肺部或胃肠道出血或肺部空洞病变或大手术史的患者被排除在外。

　　9例患者接受了MSK的卡博替尼治疗，MGH治疗3例。初始起始剂量为每天40mg。在MSK的3名患者的初始队列中，观察到1个DLT(患有充血性心力衰竭病史的患者的充血性心力衰竭)。因此，另外3名患者以40mg剂量水平进行治疗。因为在40mg剂量水平下没有观察到进一步的DLT，所以在剂量水平II(每天60mg)治疗3名患者。在MGH以40mg的初始剂量水平治疗3名患者。没有观察到DLT。

　　治疗的中位时间为61天(范围，14-128)。对所有患者的最佳反应是1个最小反应，8个稳定疾病和2个疾病进展。一名患者在完成第一轮治疗之前经历了DLT，因此无法做出反应。

　　有2例严重不良事件(AE; 1级2级充血性心力衰竭和1级3级PNA)。大多数其他非血液性AE主要是胃肠道，主要是1级或2级，包括腹泻(67%，1级患者3级)，腹痛/腹胀(25%)，恶心/厌食(50%)，味觉障碍(17%) ，丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高(分别为89%和58%)，脂肪酶/淀粉酶升高(分别为42%和25%)。高血糖(75%，2例患者3级)，低钙血症(42%)，通常还注意到低镁血症(33%)和低磷血症(33%，1例患者中3级)。不太常见的1/2级治疗急症AEs被认为可能是由于卡博替尼包括呼吸困难(42%)，声音嘶哑(25%)，手掌 - 足底红斑感觉综合征(17%)，色素减退(17%)和2级1例患者的神经病变。3级血液学AE是贫血(2名患者)，淋巴细胞减少(4名患者)，中性粒细胞减少症(2名患者，1名患者为4级)。

　　我们得出结论，卡博替尼在复发和/或难治性MM患者中没有显着的单药活性。这些患者无法获得研究时的HGF水平; 因此，本研究并未排除卡博替尼可能对HGF水平较高或HGF驱动疾病的骨髓瘤患者有活性的可能性。

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