阿达格拉西布和索托拉西布针对具有 KRAS G12C 突变的其他癌症疗效如何？

KRAS G12C抑制剂药物Krazati （adagrasib， MRTX849）与Lumakras（sotorasib）一起被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些药物也在结直肠癌和其他实体瘤中进行评估。

RAS 是一种致癌基因——一种编码蛋白质的基因，这些蛋白质充当开关，以打开各种基因以促进细胞生长和分裂。RAS基因的突变导致永久“打开”开关，进而导致细胞分裂不受抑制，从而导致癌症。RAS 癌基因有三种类型，分别是 NRAS、GRAS 和 KRAS。尽管这三者的突变都会导致癌症。

KRAS突变是所有人类癌症中最常见的致癌改变，目前尚无针对KRAS突变癌症患者的有效治疗方法。14%的NSCLC腺癌、4%的结直肠癌、2%的胰腺癌以及其他几种难以治疗的癌症中存在KRAS癌症驱动突变。

关于Krazati （adagrasib-MRTX849）

Krazati 是一种口服小分子，旨在有效和选择性地抑制一种携带替代突变 （G12C） 的 KRAS。Adagrasib 通过不可逆和选择性地与处于非活性状态的 KRAS G12C 结合，阻断其向其他细胞发出信号并阻止癌细胞生长和增殖而起作用;这会导致癌细胞死亡。Adagrasib正在一项1/2期试验中进行评估，该试验用于治疗分子鉴定的KRAS G12C阳性晚期实体瘤患者。

1/2期KRYSTAL-1临床试验评估了Krazati在具有KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。中位随访12.9个月后，112例可测量疾病患者的客观缓解率为43%，37%的患者病情稳定，“疾病控制率”为80%。平均生存期为12.6个月，71%的患者存活超过一年。

在癌症具有 STK11 突变和 KRAS G12C 突变的患者亚群中观察到对 Krazati 的反应更大。STK11突变与NSCLC患者对免疫检查点抑制剂的不良反应有关。

根据 2021 年 ESMO 大会上提交的一份报告，Krazati 单独使用或与 Erbitux 联合使用，在 46 名经过大量预处理的患者中产生了 22% 的反应率和 87% 的疾病控制率。此外，32例接受Krazati和西妥昔单抗联合治疗的类似患者的反应率为43%，疾病控制率为100%。中位缓解时间为 1.4 个月，联合用药耐受性良好。

在 ASCO 2024 上报告的一项比较 Krazati 和 Taxotere 化疗的验证性试验表明，更多的患者对 Krazati 治疗有反应，并且对癌症的控制更好，包括那些中枢神经系统受累的患者。

研究表明，当它们与其他精准药物联合使用时，它们可能最有效，因为当它们作为单一药物使用时会产生耐药机制。

肠癌

精准抗癌药物 Krazati 和 Lumakras 单独或联合用于携带 KRAS 的经过大量预处理的结直肠癌患者的试验结果G12C系列突变已有报道。

KRYSTAL 是一项针对 KRAS 患者的 1/2 期临床试验G12C系列突变。该研究的 1b 期部分包括单独评估 krazati 的患者。该试验的 2 期部分包括 krazati 单药治疗 CRC 和其他实体瘤。

2022 年初公布了 46 例接受 krazati 单药治疗的预处理 CRC 患者和 32 例接受 krazati + 西妥昔单抗联合治疗的预处理 CRC 患者的初步数据。

所有患者均接受过大量预处理，中位数为3线治疗，31%的患者至少接受过4线治疗。

• Krazati 单药治疗：在接受 adagrasib 单药治疗的 45 例临床可评估患者中，缓解率为 22%，中位缓解持续时间为 4.2 个月。

• Krazati + 西妥昔单抗：该组合的确认缓解率为 39%。中位缓解时间为 1.3 个月。在分析时，71%的患者仍在接受治疗。

• 在两组中，治疗耐受性良好，副作用可接受。

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Lumakras 联合帕尼单抗治疗 KRAS G12C 突变晚期结肠癌

2022 年 4 月至 2023 年 3 月期间，在 12 个国家/地区的 160 名患者中，III 期 CodeBreaK 300 临床试验评估了 Lumakras 联合帕尼单抗的组合。晚期结肠癌患者接受两种不同的给药方案治疗，即 lumakras 加帕尼单抗或研究者选择的化疗标准。

接受lumakras治疗的患者对治疗的反应明显更高，其癌症无进展生存期平均为5.6个月，而接受标准治疗的患者仅为2.2个月。

krazati 和 lumakras 在携带 KRAS 的经过大量预处理的 CRC 患者中均具有临床活性G12C系列突变。添加第二种靶向EGFR的药物显示出协同的临床活性，并且似乎比单独使用的KRAS靶向药物效果更好。