塞尔帕替尼（Retevmo）需要注意的严重副作用有哪些？

Selpercatinib （RETEVMO™） 是一种受体酪氨酸激酶 RET（重排 转染期间）抑制剂，由 Loxo Oncology 开发，用于治疗 携带 RET 改变的癌症。基于 I/II 期 LIBRETTO-001 的结果 近日，selpercatinib被美国FDA批准用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌、RET融合阳性甲状腺癌和RET突变甲状腺髓样癌。

关于Retevmo（selpercatinib，40毫克和80毫克胶囊）

Selpercatinib （RETEVMO™） 是一种高选择性受体酪氨酸激酶 RET （转染过程中重排）抑制剂由 Loxo Oncology 开发（Loxo，一种完全 礼来公司（礼来））的子公司，用于治疗各种实体瘤，包括非小肿瘤 细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌。Retevmo可能会影响肿瘤细胞和健康细胞，从而导致副作用。RET驱动因素的改变主要与其他致癌驱动因素相互排斥。Retevmo是美国FDA 批准的口服处方药，120 毫克或 160 毫克，取决于体重（分别为 <50 公斤或≥50 公斤），每天服用两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

塞尔帕替尼（Retevmo）需要注意的严重副作用有哪些？

肝： 在接受Retevmo治疗的患者中，有3%发生严重的肝脏不良反应。59% 的患者发生天冬氨酸转氨酶 （AST） 升高，包括 11% 的 3 级或 4 级事件，55% 的患者发生丙氨酸转氨酶 （ALT） 升高，包括 12% 的 3 级或 4 级事件。在开始 Retevmo 之前监测 ALT 和 AST，在前 3 个月内每 2 周一次，之后每月监测一次，并根据临床指征。根据严重程度保留、减少剂量或永久停用 Retevmo。

肺炎：接受 Retevmo 治疗的患者可发生严重、危及生命和致命的间质性肺病 （ILD）/肺炎。在接受 Retevmo 治疗的患者中，有 1.8% 发生 ILD/肺炎，其中 0.3% 发生 3 级或 4 级事件，0.3% 发生致命反应。监测提示 ILD/肺炎的肺部症状。对于任何出现急性或加重呼吸道症状（可能提示 ILD）（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者，应停用 Retevmo，并立即检查 ILD。根据确诊的 ILD 的严重程度，停用、减少剂量或永久停用 Retevmo。

高血压：41% 的患者发生高血压，其中 20% 为 3 级高血压，1 例 （0.1%） 患者为 4 级高血压。总体而言，6.3%的人因高血压而中断剂量，1.3%的人减少剂量。治疗中出现的高血压最常使用抗高血压药物进行治疗。不要在未控制的高血压患者中启动Retevmo。在开始 Retevmo 之前优化血压。1 周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指征进行监测。酌情启动或调整抗高血压治疗。根据严重程度保留、减少剂量或永久停用 Retevmo。

 QT 间期延长：Retevmo 可导致浓度依赖性 QT 间期延长。7% 的患者测量到 QTcF 间期增加到 >500 ms，20% 的患者测量到 QTcF 间期比基线增加至少 60 ms。Retevmo尚未在具有临床意义的活动性心血管疾病或近期心肌梗死的患者中进行研究。监测有发生 QTc 间期延长的重大风险的患者，包括已知有长 QT 综合征、有临床意义的缓慢性心律失常以及严重或不受控制的心力衰竭的患者。在基线和治疗期间定期评估 QT 间期、电解质和促甲状腺激素 （TSH），根据包括腹泻在内的危险因素调整频率。在开始 Retevmo 之前和治疗期间纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。当 Retevmo 同时使用强效和中度 CYP3A 抑制剂或已知可延长 QTc 间期的药物时，更频繁地监测 QT 间期。根据严重程度停用和剂量减少或永久停用 Retevmo。

出血：Retevmo可能会发生严重的出血事件，包括致命的出血事件。接受 Retevmo 治疗的患者中有 3.1% 发生 ≥3 级出血事件，包括 4 例 （0.5%） 发生致命性出血事件的患者，包括脑出血 （n=2）、气管切开部位出血 （n=1） 和咯血 （n=1）。在严重或危及生命的出血患者中永久停用 Retevmo。

过敏反应：接受 Retevmo 治疗的患者中有 6% 发生超敏反应，其中 1.9% 发生 3 级超敏反应。中位发病时间为 1.9 周（范围：5 天至 2 年）。超敏反应的体征和症状包括发热、皮疹和关节痛或肌痛，并伴有血小板减少或转氨酶炎。如果发生超敏反应，停用 Retevmo 并开始以 1 mg/kg 泼尼松（或等效剂量）的剂量使用皮质类固醇。事件消退后，以减少剂量恢复 Retevmo，并根据耐受性每周增加 1 个剂量水平的 Retevmo 剂量，直到达到超敏反应发作前服用的剂量。继续使用类固醇，直到患者达到目标剂量，然后逐渐减量。永久停用 Retevmo 治疗复发性超敏反应。

肿瘤溶解综合征：肿瘤溶解综合征 （TLS） 发生于 0.6% 接受 Retevmo 的甲状腺髓样癌患者。如果患者肿瘤快速生长、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水，则可能有 TLS 的风险。密切监测有风险的患者，考虑适当的预防，包括补液，并根据临床指征进行治疗。

在接受抑制血管内皮生长因子 （VEGF） 信号通路的药物的患者中，伤口愈合受损。因此，Retevmo有可能对伤口愈合产生不利影响。在择期手术前至少 7 天停用 Retevmo。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复 Retevmo 的安全性尚未确定。

甲状腺功能减退症：Retevmo可引起甲状腺功能减退症。接受Retevmo治疗的患者中有13%发生甲状腺功能减退症;所有反应均为1级或2级。甲状腺功能减退症发生率为13%（50/373）的甲状腺癌患者，13%（53/423）患有其他实体瘤（包括NSCLC）的患者。在用Retevmo治疗之前监测甲状腺功能，并在治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征使用甲状腺激素替代治疗。停用 Retevmo 直至临床稳定或根据严重程度永久停用 Retevmo。

孕妇：根据动物繁殖研究的数据及其作用机制，Retevmo在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。在器官发生期间，在母体暴露中对怀孕大鼠施用selpercatinib，其暴露量大致等于在推荐的人类剂量160mg下观察到的剂量，每天两次导致胚胎致死和畸形。告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性和具有生殖潜力的女性伴侣的男性在Retevmo治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。没有关于人乳中存在selpercatinib或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议妇女在Retevmo治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。