卡博替尼：成为未来的靶向治疗新药

　　在本期设计的随机II期研究中，“肿瘤学年报”中报道了卡博替尼治疗晚期肝癌患者，其疾病在先前的治疗方法上有所进展，有明确的迹象表明有意义的活动。虽然观察到5%的低反应率，但预计这类药物分别为5.2和11.5个月的PFS和OS的改善表明，在该II期研究的背景下，存在c-met抑制在晚期HCC治疗中的潜在作用。

　　开发卡博替尼对HCC生物学的深入理解和其他疗法的出现增加了几个层面的复杂性。这个新时代提出了关于HCC中卡博替尼发育计划的三个关键问题：

　　(1)药物的安全性以及在III期研究中评估低剂量的理由;

　　(2)c-met作为未经选择的患者群体中的目标的价值，特别是对于tivantinib高c-met特定发育计划;

　　(3)在第一线设置与二线设置中的作用，特别是从先前索拉非尼暴露和肝细胞生长因子(HGF)表达的角度。

　　在II期试验中，59%的患者需要减少剂量，每天平均给予66mg卡博替尼剂量。这导致在卡博替尼与安慰剂的随机III期研究中选择60mg剂量，相当于II期研究中给予的100mg剂量的60%。虽然人们可能对减少剂量及其对疗效的潜在影响表示担忧，但众所周知，多激酶不是由化学计量学规则驱动的，足以使得在肾细胞癌中测定和批准的卡博替尼剂量是也是60毫克。因此，根据现有的所有信息，第三阶段试验的60毫克计划似乎是合理和合理的。

　　卡博替尼和tivantinib(C-Met抑制剂)的发育计划之间的核心差异在于将这些药物视为多激酶抑制剂，即在卡博替尼的情况下，与特异性或靶向激酶相比，即在tivantinib的情况下。
 

　　在随机，安慰剂对照的II期临床试验中，评估了tivantinib在晚期HCC患者中作为二线治疗的应用，患有高表达肿瘤的患者(≥2%染色强度≥50%的肿瘤细胞通过免疫组织化学)， Tivantinib治疗的中位OS为7.2个月，安慰剂组为3.8个月。这导致了tivantinib与安慰剂的随机III期临床试验仅限于高c-met表达的患者。在报告两项随机III期试验的数据之前，卡博替尼与tivantinib的两种不同发育方法仍然是理论和推测的。有几种情况可能会发生变化 没有人愿意的是，这两项III期研究都是负面的，将c-met的价值作为目标，与最近报道的食管胃恶性肿瘤的结果没有什么不同，基本上使这些疾病中c-met靶向策略无效。如果tivantinib证明在这种情况下可以提高生存率而且卡博替尼没有，那么这将成为HCC中第一个生物标志物选择疗法的关键声明，并且可能会降低卡博替尼的潜力。另一方面，如果卡博替尼可以提高未选择患者的生存率，而tivantinib则没有，那么tivantinib可能会超调，甚至可能有一点c-met表达足以获得这种多激酶抑制的靶向作用。

　　最后一个场景是所有获胜者，其中两个III期试验均为阳性，其中有人可能认为c-met在任何级别都是关键且有效的，或者可能不是。在后一种情况下，鉴于最近报道的晚期HCC中索拉非尼超过索拉非尼进展的结果，多激酶活性可能是最重要的。无论如何，卡博替尼工作远未完成。在正在进行的III期试验的更广泛人群中，尚未对进一步研究不良事件概况。中位总生存率仍然需要经历III期挑战，这可能会使其低于Kelley等报道的当前11.5个月。如果它没有受到伤害，它仍然必须面对regorafenib报告的10.6个月(95%CI 9.1-12.1)中位总生存期。
 

　　在两种药物开发时，考虑有限的竞争策略和没有批准的药物，在二线环境中评估卡博替尼以及tivantinib效果的决定具有战略意义。随着瑞格非尼作为二线竞争者的出现，人们想知道c-met抑制剂是否可能在一线环境中发挥作用?

　　在索拉非尼与安慰剂的随机III期试验中，发现低基线HGF患者在总生存率(P  = 0.073)和TTP(P  = 0.396)方面比索拉非尼在HGF浓度高的患者中获益更多。无计划的子集分析。如果我们相信HGF和c-met表达是相称的然后，人们可能会考虑在具有高HGF和/或c-met表达的患者中评估第一线设置中的多激酶c-met抑制剂。

　　提出最后一个推测性论点的原因是为了说明晚期HCC的全身治疗空间比以往任何时候都更加繁忙，而且它的发展速度非常快。考虑到房间里的大象：检查点抑制剂，尤其如此。不同抗PD1抑制剂的兴奋和积极结果，目前正在进行两项nivolumab(pd-1)与安慰剂相比的III期临床试验，以及pembrolizumab与安慰剂的二线治疗(部分负责阻止围绕c-met抑制剂建立的一些热情，并可能标志着一个不断变化的世界，因为检查点抑制剂的关键作用定义了一个新时代。利用免疫系统是一种新兴信号的策略，在治疗晚期HCC方面非常令人鼓舞。然而，由于我们释放出针对癌症和其他健康器官的免疫系统，因此尚未明确证明存活结果。在此之前，c-met抑制剂时代和卡博替尼仍然活得很好。
 

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