RET和RAS突变！卡博替尼3期试验转移性甲状腺髓癌

　　卡博替尼(Cabozantinib)是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。

　　在美国，甲状腺髓样癌(MTC)约占所有甲状腺恶性肿瘤的2%，并且每年约有1000个新的癌症诊断。总体上，患者MTC 10年存活率大约为75%，但它是在较低的患者III期疾病(71%)或IV期疾病(21%-40%)。

　　MTC的发展可以在大约75%的病例中自发发生，或者作为遗传性癌症综合征的一部分，称为多发性内分泌肿瘤2型转染过程中重排的激活突变(RET)原癌基因在肿瘤发生中具有重要作用，遗传和散发性MTC患者分别在95%和约65%的患者中检测到RET遗传改变。从例散发MTC肿瘤的大约50%至80%在怀有的918位密码子的体细胞突变RET(M918T)，其已经用预后不良和远处转移的发展相关联。一项回顾性分析显示，患有M918T突变的肿瘤患者的10年生存率为56%，而没有M918T突变的患者的生存率为87%。

　　卡博替尼在(EXAM)III期试验中，与进行性转移性甲状腺髓样癌的患者相比，卡博替尼显着延长了无进展生存期(PFS )。对3期试验数据的探索性分析评估了转染期间重排(RET)和RAS(HRAS，KRAS和NRAS)突变对卡博替尼临床活性的影响。

　　方法

　　这是一项国际性，随机，双盲，安慰剂对照的3期研究。患者以双盲方式2：1随机接受单次口服每日剂量140mg(游离碱当量)的卡博替尼或安慰剂，如前所述在4周周期内。每12周进行放射照相肿瘤评估，并修改实体肿瘤反应评估标准指南。

　　结果

　　在所有研究患者中，51.2%为RET突变阳性(37.2 %为RET M918T)，34.8%为RET突变未知，13.9%为RET突变阴性。16名患者为RAS突变阳性。在RET突变阳性亚组中，卡博替尼似乎延长了PFS与安慰剂的比较(风险比[HR]，0.23; 95%置信区间[CI]，0.14-0.38; P  <.0001)，RET突变 - 未知亚组(HR) ，0.30; 95%CI，0.16-0.57; P  = .0001)，和RAS突变阳性亚组(HR，0.15; 95%CI，0.02-1.10; P  = .0317)。该RETM918T亚组实现了从卡博替尼相对于安慰剂观察到的最大PFS益处(HR，0.15; 95%CI，0.08-0.28; P  <.0001)。RET突变阳性，RET突变阴性和RAS突变阳性患者的ORR 分别为32%，22%和31%。尽管ORR为21%，但在缺乏RET和RAS突变的患者中未观察到PFS益处。所有亚组的安全性概况与整个卡博替尼组的安全性相似。

　　结论

　　这些数据表明，卡博替尼为患有RET M918T或RAS突变的MTC患者提供了最大的临床益处。然而，需要进行前瞻性试验以确认遗传变异与对卡博替尼的反应之间的关系。
 

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