卡博替尼 III期临床试验 ：一项关于进展性甲状腺髓癌总生存期分析

　　卡博替尼是美国exelixis研发的抗肿瘤药，FDA已批准卡博替尼用于甲状腺癌，肾癌等。

　　XL184(卡博替尼)在晚期甲状腺髓样癌(EXAM)试验中的双盲，III期疗效的初步分析显示，在进行性甲状腺髓样癌(MTC)患者中，使用卡博替尼与安慰剂相比，无进展生存期显着改善。在长期随访后进行了总生存期(OS)的最终分析，这是一个关键的次要终点。
 

　　患者和方法
 

　　EXAM将卡博替尼与安慰剂进行了比较，对330例患者进行了转移性MTC的放射学检查。患者被随机分配(2：1)至卡博替尼(140mg /天)或安慰剂。报告最终操作系统和更新的安全数据。
 

　　结果
 

　　最低随访时间为42个月。分析显示，与安慰剂相比，卡博替尼中位OS增加了5.5个月(26.6对21.1个月)。在对OS，无进展生存期和客观反应率的探索性评估中，与没有携带该突变的患者相比，卡博替尼 对RET M918T突变阳性肿瘤患者的治疗效果似乎更大。对于患有RET M918T阳性疾病的患者，卡博替尼的中位OS为44.3个月，而安慰剂为18.9个月[HR，0.60; 95%CI，0.38-0.94; P = 0.03(未进行多个亚组分析调整)]，RET M918T阴性亚组的相应值为20.2对21.5个月(HR，1.12; 95%CI，0.70-1.82; P  = 0.63)。使用卡博替尼时中位治疗时间为10.8个月，安慰剂治疗时间为3.4个月。卡博替尼的安全性与初步分析的安全性一致。
 

　　结论
 

　　在转移性，放射学进展性MTC患者中，卡博替尼试验的最终OS分析未达到次要终点。与安慰剂相比，卡博替尼的OS观察到统计学上无显着性的增加。探索性分析表明，患有RET M918T阳性肿瘤的患者可能会使用卡博替尼获得更大的治疗益处。
 

　　研究设计和患者
 

　　上面已经描述了EXAM研究设计。简而言之，EXAM是一项国际性，双盲，随机，安慰剂对照的III期研究，评估了无法切除的局部晚期或转移性MTC(甲状腺髓质癌)患者的卡博替尼。根据在实验肿瘤中的反应评估标准1.0版筛选，患者需要记录放射照相疾病进展，与之前14个月内获得的图像进行比较。对先前疗法的数量没有限制，包括MKI。

　　主要终点是PFS 。关键的次要终点是客观反应率(ORR)，OS，以及RET突变状态与卡博替尼疗效之间关系的评估。在突变RET基因(外显子10，11，和13-16)从使用桑格和下一代测序方法[血液和存档肿瘤样品识别，而不是窝藏肿瘤样品的一个子集RET突变也分析在突变HRAS，KRAS，和NRAS在密码子12，13，和61 。
 

　　随机化和治疗
 

　　患者随机接受卡博替尼或安慰剂(2：1)按年龄(≤65和> 65岁)和MKI治疗(是，否) 分层。患者接受卡博替尼(140mg /天)或安慰剂口服给药，直至根据实体肿瘤1.0版的响应评估标准，出现无法忍受的毒性或疾病进展。在对PFS进行初步分析后，该研究是非盲的。接受安慰剂的患者不允许与卡博替尼交叉。
 

　　总体生存分析
 

　　在主要PFS分析时计划进行临时OS分析。最终的OS分析将在意向治疗人群中观察到至少217例死亡后进行。这提供了80%的功率，使用对数秩检验检测到HR为0.667，双侧显着性水平为4%(按照每个消费函数的中期和最终分析分配)，相当于33.3%的降低率。死亡或中位生存期增加50%至22个月至33个月。

　　使用Kaplan-Meier方法估计中位OS。对于在当前分析(2014年8月28日)数据截止时仍然活着的患者或失访的患者，OS的持续时间在患者最后一次被发现的日期被正确审查。两个治疗组之间的测试通过使用随机化分层因子的分层对数秩检验进行。使用Cox回归模型估计HR，以治疗组为主要效应，并包括随机化分层因子。在探索性亚组分析中，我们通过基线人口统计学和特征以及RET和RAS突变状态评估OS和PFS 。基于RET突变状态的分析是预先指定的(RET突变阳性，RET突变阴性和RET突变 - 未知亚组)，而基于RAS突变状态或RET M918T突变的存在的分析是事后的。所有PFS分析均使用2011年4月6日的主要分析数据截止值。子组的计算P值仅是描述性的。
 

　　安全分析
 

　　安全性评估包括评估不良事件(AE)，严重AE(SAE)，死亡，标准实验室检查，体格检查和心电图。AEs的严重程度基于国家癌症研究所的不良事件通用术语标准，第3版.SAE是根据国际临床安全数据管理协调指南(1994)定义的。
 

　　结果
 

　　在截止数据时(2014年8月28日)，卡博替尼组中10%(21/219)的患者仍在接受治疗; 安慰剂组的所有患者均已停药(补充图S1，可在Onals of Anncology在线获得)。随机患者的详细基线特征在两组之间平衡。简言之，所有患者中有40%(n  = 133)接受了先前的抗癌治疗，并且 在MKI治疗之前接受了21%(n = 68)。四分之一(25%)的患者(n = 83)接受了≥2次全身治疗。转移的主要部位是淋巴结，肝，肺和骨。RET和RAS突变状态总结如下补充表S1，可在 Annals of Oncology在线获得。除突变状态外， RET亚组显示出相似的基线特征(补充表S2，可在 Onals of Anncology在线获得)。

　　操作系统和PFS

　　在该OS分析中，卡博替尼组64%(141/219)患者和安慰剂组69%(77/111)患者死亡。最低随访时间为42个月。与安慰剂相比，卡博替尼的中位OS数值增加了5.5个月(26.6对21.1个月)。然而，该差异没有达到统计学显着性(分层HR，0.85; 95%CI，0.64-1.12; P  =  0.24)(图1的A)。

　　图1

　　(A)总体意向治疗人群的总生存(OS)和无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线，(B)RET M918T阳性疾病患者，(C)患者RET M918T阴性疾病。数据截止日期为2014年8月28日操作系统，2011年4月6日为PFS。a(A)的分析按随机分层因子分层，亚组(B和C)的分析不分层。人力资源，风险比; CI，置信区间。没有针对多重比较调整P值。确定RET M918T状态的方法在别处描述。

　　图2

　　根据RET突变状态，RET M918T状态和RAS突变状态对总生存期和无进展生存期(PFS)进行亚组分析。数据截止日期为2014年8月28日的总体生存期和2011年4月6日的PFS。a所有患者的分析按随机分层因素分层，亚组分析未分层。人力资源，风险比; CI，置信区间。确定RET和RAS突变状态的方法在别处描述。

　　OS和PFS数据在亚组中进行评估，包括RET突变状态，RET M918T突变状态和RAS突变状态(图1B和C和2)，以及人口统计学和基线特征(补充图S2，可在Annals of Oncology获得)线上)。对于有和没有RET突变的患者以及具有未知RET突变状态的患者，卡博替尼优于安慰剂用于OS和PFS 。在RET中，与卡博替尼相关的OS有很大的益处M918T阳性亚组，中位OS​​为44.3，而安慰剂为18.9个月[HR，0.60; 95%CI，0.38-0.94; P  =  0.03(未针对多个亚组分析进行调整)]。RET M918T阳性亚组中的PFS 与OS一致，有利于卡博替尼(HR，0.15; 95%CI 0.08-0.28; P  <0.0001)。对于RET M918T阴性亚组，卡博替尼没有OS益处(HR，1.12; 95%CI，0.70-1.82; P  =  0.63)，而PFS的改善趋势没有达到统计学意义(HR， 0.67; 95%CI，0.37-1.23; P  = 0.19)。在主要分析(2011年4月6日截止值)的时候，ORR用于接收卡博替患者为整体的28%，对于34%的RET M918T阳性亚组，并为20%RET M918T-负子组。安慰剂组没有反应。

　　携带RAS突变的患者的亚组分析显示OS改善的趋势(HR，0.37; 95%CI，0.10-1.42)和PFS(HR，0.15; 95%CI，0.02-1.10)。然而，这是一个小的亚组(卡博替尼组有13名患者，安慰剂组有3名)，双臂之间的差异无统计学意义。

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