贝组替凡：VHL病肿瘤治疗突破性药物，重塑患者生存希望

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Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的遗传性疾病，患者因VHL基因突变导致体内多器官形成肿瘤，其中肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）最为常见。传统治疗以手术为主，但肿瘤多发、易复发的特性常使患者陷入“手术-复发-再手术”的恶性循环。全球首款HIF-2α抑制剂贝组替凡（Belzutifan/Welireg）的上市，为这一困境提供了全新解决方案，成为VHL病肿瘤治疗的里程碑式药物。

精准靶向机制：直击肿瘤生长核心驱动

VHL综合征患者因VHL蛋白功能缺失，导致缺氧诱导因子2α（HIF-2α）异常激活，持续诱导血管生成、细胞增殖及代谢重编程，驱动肿瘤生长。贝组替凡通过特异性结合HIF-2α，阻断其与HIF-1β形成转录复合物，从而抑制下游VEGF、PDGF等致癌基因表达。这一机制直接干预肿瘤缺氧适应通路，从根源上抑制肿瘤生长，尤其适用于多器官受累、手术风险高的患者。

临床数据亮眼：ORR近50%，疗效持久

在关键II期临床试验LITESPARK-004中，61例VHL相关肾细胞癌患者接受贝组替凡治疗后，客观缓解率（ORR）达49%，其中完全缓解率19%，部分缓解率30%，中位缓解持续时间超19个月。更值得关注的是，24例中枢神经系统血管母细胞瘤患者的ORR达63%，12例胰腺神经内分泌肿瘤患者的ORR高达83%。这些数据表明，贝组替凡不仅对肾细胞癌有效，还能显著控制VHL综合征相关的其他肿瘤类型，实现“一药多靶”的治疗效果。

安全性可控：不良反应可管理，生活质量提升

尽管贝组替凡可能引发贫血、疲劳等不良反应，但多数为1-2级，通过剂量调整可有效控制。例如，患者每日剂量可从120mg调整至80mg，以平衡疗效与耐受性。临床试验显示，患者血红蛋白水平下降的比例较高，但通过输血或促红细胞生成素治疗可快速纠正。此外，患者报告的疼痛、疲劳及情绪状态显著改善，治疗依从性高达90%以上，为长期治疗提供了保障。

临床应用突破：从“不可手术”到“可控制”

贝组替凡于2021年首次获FDA批准用于VHL相关肿瘤，2024年在中国上市，填补了国内HIF-2α抑制剂领域的空白。其适应症明确针对无需立即手术的患者，为手术风险高、肿瘤负荷大的患者提供了替代方案。例如，对于双侧多发肾细胞癌患者，贝组替凡可显著缩小肿瘤体积，推迟手术时间甚至避免手术，保护肾功能。

未来展望：联合疗法或成新方向

目前，贝组替凡正探索与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1药物）或抗血管生成药物的联合应用。早期研究显示，贝组替凡与仑伐替尼联用治疗晚期肾细胞癌，ORR达50%，中位PFS达13.7个月，安全性可控。随着对HIF-2α通路研究的深入，贝组替凡有望成为VHL综合征全程管理的核心药物，推动肿瘤治疗向“精准化”“个体化”迈进。

结语

贝组替凡的上市标志着VHL综合征治疗进入靶向时代。其创新机制、显著疗效及可控安全性，为患者提供了“去手术化”的治疗选择，显著延长生存期并改善生活质量。随着临床研究的推进，贝组替凡或将成为VHL综合征及相关肿瘤的标准疗法，助力患者实现“带瘤生存”向“高质量生存”的跨越。