卡博替尼治疗晚期肝细胞癌：专家呼吁修订实践标准

　　据 “新英格兰医学杂志” 报道，Ghassan K. Abou-Alfa医学博士及其同事在本期“ASCO Post”中对此进行了评论，III期CELESTIAL试验证明，卡博替尼(Cabometyx)将中位总生存期改善至与至少1次全身治疗后患有疾病进展的肝细胞癌患者中安慰剂组相比，有10.2个月。卡博替尼是一种口服可利用的受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，MET，AXL和其他参与肿瘤发展和进展的受体酪氨酸激酶的活性。卡博替尼抑制癌细胞存活，侵袭，转移，血管生成和耐药性。

　　仔细看看CELESTIAL试验

　　在这个双盲试验中，773名患者以2：1的方式随机分配到2013年9月至2017年9月期间，在亚洲，欧洲和北美洲的19个国家的95个中心接受60 mg的卡博替尼或安慰剂。要纳入研究，患者必须对Child-Pugh A级肝功能的肝细胞癌进行病理诊断(15分中有5分或6分)。患者曾接受过索拉非尼(Nexavar)治疗，并且在全身治疗后经历了疾病进展，但未能接受超过两行的全身治疗。该研究的主要终点是总生存期，次要疗效终点包括无进展生存期和反应率。意向治疗人群包括707名患者，他们于2017年1月1日被数据截止点随机分配，对于第二次中期分析，470名患者被分配到卡博替尼组，237名患者被分配到安慰剂组。计划进行中期分析时，发生50%和75%的预期死亡。

　　在第二次计划中期分析的数据截止点，707名患者中有484名(68%)死亡。卡博替尼的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月(风险比[HR] = 0.76，P = .005)。在卡博替尼组中26%的患者和安慰剂组中33%的患者接受了随后的全身治疗或局部肝脏定向治疗。卡博替尼的估计12个月和24个月存活率分别为46%和18%，而安慰剂组为34%和13%。卡博替尼的中位无进展生存期也高于安慰剂组(5.2 vs 1.9个月，HR = 0.44，P <.001)。无进展生存的亚组分析表明，卡博替尼可以从不同的临床特征和病因学因素中获益。卡博替尼的客观反应率为4%，安慰剂的反应率低于1%(P = .009)。在卡博替尼组和安慰剂组中分别对64%和33%的患者实现疾病控制。

　　关于CELESTIAL

　　CELESTIAL是一项III期双盲研究，对773例肝细胞癌患者进行了至少1次全身治疗后疾病进展。

　　患者以60：1或安慰剂随机分配至卡博替尼2：1。

　　主要终点是总生存期。

　　接受卡博替尼的患者中有62%发生剂量减少，接受安慰剂的患者中有13%发生剂量减少。对于卡博替尼，中位平均日剂量为35.8mg，首次剂量减少的中位时间为38天。由于药物相关的不良事件，包括手掌 - 足底红斑感觉，疲劳，食欲下降，腹泻和恶心，卡博替尼在16%的患者中停用。与安慰剂相比，卡博替尼最常见的不良事件包括腹泻(54%vs 19%)，厌食症(48%vs 18%)，手掌足底红斑感觉(46%vs 5%)，疲劳(45%vs 30%)，恶心(31%vs 18%)，高血压(29%vs 6%)，呕吐(26%vs 12%)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高(22%vs 11%)和虚弱(22%vs 8%) )。

　　在卡博替尼组和安慰剂组中，68%和38%的患者分别报告了3级或4级不良事件。接受卡博替尼的患者中有50%发生严重不良事件，接受安慰剂的患者中有37%发生严重不良事件。卡博替尼组6例患者发生药物相关死亡，归因于肝功能衰竭，支气管食管瘘，门静脉血栓形成，上消化道出血，肺栓塞和肝肾综合征。由于肝功能衰竭，安慰剂组的一名患者报告了5级不良事件。

　　作者得出结论，与先前治疗的晚期肝细胞癌患者相比，使用卡博替尼治疗导致整体和无进展生存期更长。不良事件与卡博替尼的已知安全性一致，并且卡博替尼组中高级别不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍。

　　快速变化的治疗景观

　　根据 III期CELESTIAL试验的结果，美国食品和药物管理局(FDA)已接受了卡博替尼的补充新药申请，卡博替尼是VEGFR，MET，AXL和其他受体酪氨酸激酶的口服生物可利用抑制剂，可供使用在先前治疗的晚期肝细胞癌患者中。如果获得批准，这将为晚期肝细胞癌的二线治疗提供另一种有效选择。包括生物标志物研究在内的计划探索性分析的结果令人热切期待，因为它们有助于直接治疗最有可能从卡博替尼治疗中获益的患者。

　　经过多年的稳定性和相关的挫折，由于一系列负面的III期试验和没有新的药物批准，晚期肝细胞癌和局部治疗难以治疗的中期疾病的治疗方案在过去迅速发生变化18个月后，瑞拉非尼(Stivarga)批准用于索拉非尼和乐伐替尼(Lenvima)疾病进展后的第二线疾病进展，在治疗不可切除的肝细胞癌后证实非索非尼尼非劣效性。在一个有点令人惊讶的举动中，FDA在大约一年前批准了免疫检查点抑制剂nivolumab(Opdivo)用于基于令人印象深刻的II期结果的二线治疗晚期疾病，

　　在此背景下，最近报道了卡博替尼对先前治疗的晚期肝细胞癌患者的III期CELESTIAL试验的阳性结果，以及完全人抗血管生成单克隆抗体ramucirumab(Cyramza)的III期REACH-II试验结果。针对VEGFR2，作为晚期疾病和血清甲胎蛋白水平升高大于或等于400 ng / mL的患者的二线治疗，预示在未来几个月内可能获得额外批准。

　　组织是否仍然是肝细胞癌的问题?

　　结合肝细胞癌的综合分子表征和亚分类的最新进展，这些用于治疗晚期疾病的新药的可用性为开发用于肝细胞癌的基于生物标记物的个体化治疗的证据基础提供了第一次真正的机会。为了实现这一目标，迫切需要一种更为一致和全面的肿瘤活检政策，用于中晚期疾病患者，这些患者可能是全身治疗的候选者。

　　在肿瘤学领域提出这一论点有点自相矛盾，其中“组织是问题”自该学科的早期发展以来一直被认为是教条。随着越来越多的复杂的遗传，表观遗传和蛋白质组学肿瘤表征方法的出现，人们越来越多地选择基于肿瘤分子特征的特定疗法 - 现在这已成为乳腺癌，结肠癌和肺癌以及胶质母细胞瘤的标准，以及许多血液系统恶性肿瘤。

　　然而，肝细胞癌代表了一种特殊情况。由于来自肝动脉和门静脉的肝脏具有独特的双相动脉供血，从肠道到肝脏排出相对高度氧化的血液，以及肝硬化肝脏内发生的疾病的其他高度特异性放射学特征，强有力的标准已经开发出用于肝细胞癌的非侵入性诊断，其使用多相对比计算机断层扫描和肝脏的磁共振成像。虽然无创性放射诊断的方法对于早期疾病患者来说是合理的，这些患者可以通过肝移植，手术切除和局部消融的高效和潜在治疗方式进行治疗，

　　从2007年到2017年，当唯一批准的全身治疗是索拉非尼时，可能没有更少的倾向或紧迫性来定义最敏感的患者亚组，因为有证据表明相当大比例的患者可能至少从索拉非尼和没有竞争的选择。然而，随着最近批准乐伐替尼的第一线以及第二线中潜在的全身治疗方案的数量不断增加，现在明确有必要改变中晚期疾病的无创诊断和转向所有这些肿瘤的活检一贯做法。

　　最近的分子分析得出的第二个问题描述了肝细胞癌的实质性肿瘤内和体外异质性，这是对获得足够的肿瘤特征的最有效方法的讨论，以便进行稳健的表征和最有效的治疗个性化。例如，对于多结节性疾病患者，是否有必要对多个结节进行活检?如果是这样，需要多少结节才能获得足够的肿瘤特征以便最佳选择治疗?

　　在复杂的期权领域需要清晰度

　  因此，新的卡博替尼在肝细胞癌中的疗效报告不仅在狭义上为二线治疗提供了额外的替代方案，而且可能更重要的是，需要全面修订现有的中间体实践标准。先进的疾病。它创造了一个景观，在这个环境中，我们可能至少有两种选择用于一线治疗 - 索拉非尼和乐伐替尼-以及四种选择用于二线治疗的患者对索拉非尼，瑞波单抗，卡博替尼和ramucirumab无反应(对于甲胎蛋白水平高的患者)。现在，在这个更复杂的选择领域内开发用于确定个体患者的最佳治疗的临床基础设施已成为一项重要且迫切的需求。

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