卡博替尼（Cabozantinib）适应症发展之路

　　卡博替尼(Cabozantinib)是一种抑制肿瘤生长，血管生成和转移的抗癌药物。它具有口服生物利用度，具有潜在的抗肿瘤活性。小的抗癌化合物靶向多种受体酪氨酸激酶(RTK)，包括血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)和肝细胞生长因子受体(MET)。他们负责许多癌症的发展和进展。

　　Cabozantinib由Exelixis开发，Exelixis是一家开发癌症治疗分子疗法的生物技术公司。该药物于2011年1月获得美国食品药品管理局(FDA)颁发的孤儿药品名称。

　　Exelixis于2012年5月向FDA提交了新的药物申请(NDA)。

　　甲状腺髓样癌(MTC)

　　根据美国癌症协会的数据，MTC是最常见的甲状腺癌之一，占约5%至8%。甲状腺滤泡旁细胞引起MTC。大约80%的癌症是由于散发的形式，20%是通过遗传。激活的RET种系DNA突变发生在具有遗传形式的MTC的患者中。

　　在散发性MTC的约50%患者中，突变也存在于肿瘤的DNA中。当它未被诊断时，细胞可以转移到淋巴结和其他器官。治疗也比其他甲状腺癌更复杂，并且没有批准的治疗方法。常用程序包括手术，化疗和放射治疗。

　　目标

　　Cabozantinib在临床前研究中显示出对抗癌症肿瘤的活性。与选择性或对照的抗VEGF治疗相比，肿瘤在治疗时侵袭性较小且侵入性较小。

　　MET的配体肝细胞生长因子(HGF)的过表达和MET途径的激活支持癌症肿瘤。VEGFR-2和MET允许它们在抑制后克服缺氧并刺激血管生成。

　　“Cabozantinib是抑制肿瘤生长，血管生成和转移的指标。”

　　细胞的血管生成，增殖，侵袭和迁移由原癌基因MET进行。受体酪氨酸激酶的这些生物过程有助于癌细胞的存活，转化，转移和进展。

　　选择性抗VEGF治疗不抑制MET(c-MET)。侵袭性导致MET的上调，这反过来导致对VEGF信号传导剂的回避或获得性抗性。卡博替尼有可能抑制MET并改善针对几种适应症的结果。

　　它也是干细胞生长因子，酪氨酸蛋白激酶受体(Tie-2)和FMS样酪氨酸激酶3的潜在抑制剂。

　　Cabozantinib临床试验

　　cabozantinib I期研究的临床和安全性数据于2008年在美国临床肿瘤学会(ASCO)上发表。该研究使用cabozantinib作为单一药物对69名患者进行，结果为阳性。

　　进行了II期随机停药试验，以检查cabozantinib在多种适应症中的活性，包括黑素瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肝细胞癌，胰腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。该试验招募了490名患者，该试验的中期结果于2011年2月公布。所有类型的癌症均出现软肿瘤消退，HCC的肿瘤抑制率为73%，CRPC为68%，卵巢癌为53%，黑素瘤占47%，乳腺癌占45%，NSCLC占40%。

　　2010年11月，mCRPC患者的骨扫描中期数据显示该药物显示病变的完全或部分消退。独立审查显示该药物在20名患者中有19名(95%)有效。

　　2011年2月17日，Exelixis公布了第二阶段临床试验的最新中期数据。62例患者中有53例(85%)的骨扫描完全或部分消除了转移性病变。该药物还可有效减轻骨痛，改善贫血患者的血红蛋白和肿瘤消退。

　　该公司正在评估分化型甲状腺癌和肾细胞癌患者的I期临床试验。成人多形性胶质母细胞瘤的第二阶段研究以及胶原母细胞瘤与卡博替尼联合放射治疗和替莫唑胺的初始阶段I也在进行中。该药物在晚期恶性肿瘤成人和Ib / II期研究中与厄洛替尼联合用于非小细胞肺癌的II期试验也在进行中。

　　第二阶段多形性胶质母细胞瘤研究的主要结果于2009年5月公布。预计将于2012年12月发布晚期恶性肿瘤II期试验的结果。

　　目前正在对200,000人进行Pivotal III期临床试验，以治疗转移性，延髓，滤泡和未分化甲状腺癌或局部晚期乳头状甲状腺癌。

　　Exelixis于2008年7月开始进行关键的III期临床试验，称为cabamantinib作为潜在MTC抑制剂的EXAM试验。这是一项随机，安慰剂对照，双盲研究，用于检测cabozantinib对局部晚期，不可切除，转移性MTC的疗效。耐心。卡博替尼或安慰剂的每日口服剂量以2：1的比例随机化。

　　给患者施用25mg或100mg的cabozanitinib或明胶胶囊作为安慰剂。与安慰剂组相比，该试验的主要终点是无进展生存率更高。

　　“Cabozantinib由Exelixis开发，Exelixis是一家开发癌症治疗分子疗法的生物技术公司。”

　　2012年6月，Exelixis宣布EXAM试验已达到主要终点。结果显示，与安慰剂组相比，在卡博替尼组中接受治疗的患者中位PFS为11.2个月。卡波替尼组中的次要终点或总反应率(ORR)在安慰剂组中为28%和0%。

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