经伊鲁替尼治疗后的CLL患者仍表现出良好耐受性

　　  美国俄亥俄州立大学 Jones等报告，在伊鲁替尼治疗期间或停药后疾病进展的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中，BCL-2抑制剂Venetoclax有持久的临床疗效和良好的耐受性。

　　近年来，生物学和临床研究明确了一些改变CLL患者治疗的靶向药物。在临床试验中，Bruton酪氨酸激酶抑制剂伊鲁替尼比化疗有更持久的疗效和长久的生存期(总生存期和无进展生存期)。伊鲁替尼目前多用于临床中有染色体17p缺失或TP53突变的难治或复发性CLL。

　　以Bruton酪氨酸激酶(BTK)为治疗靶标的伊鲁替尼已改观了CLL的治疗。最近，该药也被美国和欧盟推荐作为CLL一线治疗。但是，许多患者由于不良事件如房颤、感染和血细胞减少而停用伊鲁替尼，另一个因治疗而停药的常见原因为疾病进展，通常在TP53突变或复杂核型的患者中更常观察到。突变对伊鲁替尼耐药也常见于有高风险遗传全景的患者或在伊鲁替尼治疗期间疾病进展的患者。伊鲁替尼停药后结局不良，这类患者的治疗选择较少。因此，在CLL患者的治疗中，经伊鲁替尼治疗的难治或复发性患者的治疗较为困难。

　　为了评估Venetoclax的有效性和安全性，该项多中心、开放性、非随机的Ⅱ期研究入组伊鲁替尼治疗期间或治疗后的难治或复发性CLL患者，给予口服Venetoclax(起始剂量为20 mg/d，逐步加量至第5周400 mg/d)，疾病快速进展的患者加速给药(起始量为400 mg/d，第3周第天服用400 mg/d)。

　　中期分析结果显示，共纳入127例经治的难治或复发性CLL患者。91例患者在入组前接受伊鲁替尼作为最后的BCR抑制剂治疗，其中43例被纳入主要队列，48例为扩展队列。91例患者中，50例(55%)由于疾病进展停用伊鲁替尼，30例(33%)由于不良事件停用伊鲁替尼，其他11例(12%)患者停用伊鲁替尼的原因为：达到最大临床获益(6例),完成治疗(3例)或原因不明(2例)。

　　91例患者中位随访14个月，主要队列中位随访19个月，扩展队列12个月。91例患者中，59例总缓解为65%，其中主要队列中的为70%(30/43例)，扩展队列的为60%(29/48例)。57例患者有反应且经过微小残留病变评估，其中24例(42%)深度缓解，外周血中检测无细胞学微小残留病变。12个月无进展生存率为75%，12个月总生存率为91%。疗效与停用依鲁替尼无关，并且不受TP53突变的影响。

　　最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少(51%)、血小板减少(29%)、贫血(29%)、白细胞计数降低(19%)和淋巴细胞计数降低(15%);17例(19%)患者死亡，7例死因为疾病进展，无治疗相关死亡。

　　意大利罗马大学Francesca R Mauro教授指出，这项试验结果表明Venetoclax通过抑制BCL-2，不仅改善了TP53突变的不良效应，还解决了突变导致的伊鲁替尼耐药。这些新的数据对经伊鲁替尼治疗进展的CLL患者选择最优治疗很重要。目前，伊鲁替尼被推荐作为CLL患者的一线治疗，因此，本研究的试验结果具有非常重要的临床意义。正在进行Venetoclax一线联合用药方案随机试验，未来要解决的问题是如何使用该药治疗初始治疗后进展的患者。
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