艾曲波帕加入标准免疫抑制再生障碍性贫血快速恢复并提高反应率

　　1月4日，诺华制药公布称，美国FDA授予公司艾曲波帕(eltrombopag)联合标准免疫抑制疗法用于重度再生障碍性贫血(SAA)患者一线治疗突破性疗法认定。艾曲波帕在美国地区之外的多数国家的商品名又为Revolade，已经被批准用于难治SAA患者的二线治疗。艾曲波帕另一个获得批准的适应症为用于对其他疗法无效的慢性免疫性血小板减少症(ITP)成人及儿童患者的治疗。

　　艾曲波帕(EPAG)是一种口服血小板生成素受体激动剂，在作为单一药物给药时，在约40%的患者中具有产生血液学反应的难治性SAA的活性，大多数是多系的(Olnes NEJM 2012; Desmond Blood 2014)。

　　我们进行了一项研究者启动的II期单中心试验，以测试将EPAG加入h-ATG / CsA的疗效(clinicaltrials.gov，NCT01623167)，使用三联队列设计来优化方案。

　　从2012年7月至2015年10月，已有88名未接受过治疗的SAA患者入组。所有患者均接受标准h-ATG和CsA治疗。EPAG以每天150mg给予连续三个队列：在第一组(n = 30)和第二组(n = 31)中，在hATG后引入EPAG，从第14天至第6个月(第1组)或3个月(队列) 2)，由于最初关注肝毒性。在第三组中，EPAG在第1天与hATG同时持续6个月(n = 27)。由于对我们之前的IST试验的分析表明，CR与更好的生存率和更少的MDS / AML进展相关，当前方案的主要终点是6个月时的CR。

　　各队列的基线登记特征相似：中位年龄为31岁(范围3-82; 20%<18岁)，26%患有非常严重的疾病(ANC <200 / uL)，34%患有PNH克隆> 1 %。当与CsA和hATG组合时，EPAG耐受性良好; 2名患者因严重皮肤反应停用EPAG，6名患者因耐火性(n = 4)或进展为MDS(n = 2)而在6个月前退出。所有队列的OR和CR在3个月和6个月时均高于历史性比率(表)：3个队列的OR分别为80%，87%和92%; 6个月的CR分别为33%，26%和54%。对于迄今为止可评估的所有患者，与我们的历史发生率相比，3个月和6个月时OR值为80%和85%，CR率为28%和34%(3个月和6个月p <0.001)。

　　部分应答者中血细胞计数的改善在所有队列中均为3个月：ANC 1790 / ul; 血红蛋白10 gm / dL; 和血小板60,500 / ul。对于非常严重的中性粒细胞减少症患者(ANC <200 / ul)，所有队列(n = 23)的ANC> 500 / uL的中位时间为47天，队列3(n = 7)为35天。在应答者中，血小板输血独立的中位时间为32天，红细胞为42天。连续BM活组织检查显示80%的细胞性改善而没有纤维化增加。通过流式细胞术测量，BM CD34 +细胞相对于基线的中值增加在组1和2的3个月时分别为17倍和4倍(p <0.001)。3个月时的药代动力学显示出随着年龄增长和女性性别更高的药物生物利用度的趋势。先前建立的反应的基线预测因子，如端粒长度，网织红细胞计数，淋巴细胞计数，阵发性夜间血红蛋白尿，不能预测结果。由于复发(n = 3)，耐火性(n = 6)或进展为MDS(n = 3)，12名患者接受了造血干细胞移植(HSCT)。3名受试者死亡。

　　中位随访15个月(范围1-42 m)，7例患者出现细胞遗传学异常：4例单体性或7号染色体部分缺失，1例复合体(t(3; 3)(q21; q26)， - 7)， 1个缺失13q后来归一化，1个受试者患有6三体和15个三体性2个中期。我们测序了54个候选基因，在MDS / AML中反复突变：在治疗前或细胞遗传学进化时，7个受试者中有4个未发现体细胞突变。与我们使用标准IST的历史经验相比，克隆进化为MDS的频率与此类似。

　　向IST(免疫抑制)添加EPAG(艾曲波帕)显着增加了治疗初始SAA的总体和完全血液学反应率。这些结果表明，立即使用IST制备EPAG可以挽救和扩大再生障碍性贫血中的残余造血干细胞，从而加速造血恢复的速度和质量。快速血细胞计数改善和减少输血负担支持早期使用EPAG治疗新诊断的严重再生障碍性贫血患者。
 

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