艾曲波帕获得性骨髓衰竭疾病的新兴疗法

　　艾曲波帕是一种合成的口服，非肽类血小板生成素(TPO)模拟物，最初是为自身免疫性血小板减少症而开发的 。

　　艾曲波帕在其跨膜和近膜结构域水平结合TPO受体c-mpl，而不与内源性TPO竞争，内源性TPO与不同的细胞外结合位点结合。TPO是由肝脏产生的糖蛋白(并且在较低程度上由基质骨髓细胞产生)，其作为造血细胞因子起作用，主要刺激巨核细胞生成。然而，TPO受体c-mpl也在原始造血干细胞和祖细胞上表达，它仍保持完全功能，最终在额外的细胞因子存在下促进细胞增殖。

　　c-MPL功能缺失突变与人类先天性巨核细胞血小板减少症有关，其特点是骨髓衰竭最初起始于孤立性血小板减少症，最终导致HSC衰竭引起的进行性全血细胞减少。TPO被认为是骨髓正常功能的关键细胞因子，但它似乎并未在IAA的病理生理学中发挥重要作用，因为即使IAA患者血清TPO水平升高。然而，由于其对HSC和早期造血祖细胞的可能影响，TPO被作为对IST难治的IAA患者的补救治疗进行了研究; 实际上，在这种情况下，即使血小板计数的轻微增加也可能对临床有益。

　　与第一导频经验艾曲波帕为IAA是一个小的II期试验难治性患者的IST中的至少一个场(施用提前至少6个月)，与血小板计数<30×10 3 μL -1(NCT00922883) ; 大多数患者需要红细胞和血小板输注。艾曲波帕以每日50毫克的起始剂量用作单一药剂，剂量逐步增加25毫克，每2周一次，最高达150毫克; 在这组经过大量预处理的患者中，12周时的总体反应率为44%。25名登记患者中有11名显示出一定的血液学益处，9名患者不再需要血小板输注，6名患者的贫血症状改善(3名患者成为输血独立患者)，9名患者表现出色中性粒细胞计数增加 。因此，血液学反应有时不限于血小板计数，而是包括更多的造血谱系，最终提供证据表明艾曲波帕可能在早期多能造血祖细胞(甚至HSC)的水平上起作用。

　　这项非随机，开放标签的II期研究最终继续招募患者; 根据最新的更新，包括43名患者 。整体回应率为40%，有多个多线回应; 在治疗后3-4个月以及留在艾曲波帕的患者中观察到反应，血细胞计数继续呈现逐步改善。连续骨髓活检证实了造血功能的恢复，在没有任何网状蛋白染色增加的情况下，细胞活性得到改善。在一些患者(n = 6)实现三线性反应，甚至中止了艾曲波帕，没有失去反应。由于艾曲波帕的可能影响对于携带有害体细胞突变的HSC，在这些患者中系统地研究了克隆进化。事实上，这些晚期患者中有18%表现出克隆性进化，主要是在缺乏反应的情况下(无应答患者中除了两例克隆进化病例外)，可能表明克隆进化可能是由于潜在的骨髓疾病所致。 (克隆性造血最终获得体细胞突变(见第6章)，而不是艾曲波帕的机械效应。在IAA的情况下，艾曲波帕显示出良好的安全性，没有剂量限制性毒性和优异的耐受性;药物相关的转氨酶在一些患者中观察到，但它仍然是短暂的和自我限制的。

　　总之，这些数据提供了艾曲波帕可能导致AA患者血液学反应的证据; 它对所有血液谱系的广泛影响支持了艾曲波帕直接作用于免疫介导的损伤的早期造血祖细胞和HSC 的概念。甚至在治疗中断后仍可保留血液学反应的观察结果表明，艾曲波帕能够扩增功能性循环HSC的数量，然后可以维持血细胞生成，而不管进一步暴露于药物。基于这些观察，艾曲波帕已获得美国和欧洲的上市许可，用于治疗IST难治的IAA患者。然而，一旦艾曲波帕的生物学功效得到证实，科学界的下一步就是将艾曲波帕纳入早期疾病阶段的IAA治疗算法中。从理论上讲，在未经治疗的IAA患者中，艾曲波帕可被视为IST的替代品或作为补充治疗。鉴于IST取得的优异成果，科学界已开始研究IST与艾曲波帕 结合的可行性。

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