艾曲波帕临床前安全性数据—动物试验篇

　　由于独特的TPO受体特异性，艾曲波帕不会刺激小鼠，大鼠或狗的血小板生成。因此，来自这些动物的数据并未完全模拟与艾曲波帕在人体中的药理学相关的潜在不利影响，包括繁殖和致癌性研究。

　　在啮齿动物中检测到与治疗相关的白内障，并且是剂量和时间依赖性的。成人ITP患者75 mg /天的人体临床暴露≥6倍，成人HCV患者100 mg /天的人体临床暴露3倍，基于AUC，6周后小鼠观察到白内障，28岁后观察大鼠白内障给药周数。在基于AUC的100mg /天的HCV患者中，ITP患者的人临床暴露≥4倍，并且在人类暴露的2倍时，在13周后在小鼠中观察到白内障，并且在39周后观察到大鼠中的白内障。剂量。在从第4-32天开始给药的断奶前幼年大鼠的非耐受剂量(在给药期结束时约等于2岁的人)，基于AUC，在75mg /天的儿科ITP患者中观察到最大人临床暴露的9倍的眼部混浊(未进行组织学)。然而，基于AUC，在儿科ITP患者中给予5倍于人临床暴露的耐受剂量的幼年大鼠中未观察到白内障。在成人狗中，在成人或儿童ITP患者中以75mg /天的人体临床暴露时间给药52周后未观察到白内障，相当于基于AUC的100mg /天HCV患者的人体临床暴露)。

　　在通常与发病率和死亡率相关的暴露中，在小鼠和大鼠中持续长达14天的研究中观察到肾小管毒性。在剂量为25,75和150mg / kg /天的小鼠中，在2年口服致癌性研究中也观察到管状毒性。在较低剂量下效果较轻，并且通过一系列再生变化来表征。基于AUC，最低剂量的暴露是基于AUC的成人或儿科ITP患者的75mg /天的人临床暴露的1.2或0.8倍，以及100mg /天的HCV患者的人临床暴露的0.6倍。

　　在小鼠，大鼠和狗中观察到肝细胞变性和/或坏死，通常伴随着血清肝酶的增加，其剂量与发病率和死亡率相关或耐受性差。在成人ITP患者中，在人类临床暴露的4或2倍大鼠(28周)和狗(52周)中慢性给药后未观察到肝脏效应，并且在75mg儿科ITP患者中人类临床暴露的3或2倍基于AUC，/天和2倍或相当于HCV患者中100mg /天的人临床暴露。

　　大鼠和狗的耐受性差(在成人或儿童ITP患者中75 mg /天的人类临床暴露的10或7倍，以及100 mg /天的HCV患者的人类临床暴露的> 4倍，基于AUC)在短期研究中观察到网织红细胞计数减少和再生性骨髓红细胞增生(仅大鼠)。在大鼠中给药长达28周后，红细胞量或网织红细胞计数没有效果，在狗中52周，在小鼠或大鼠中以最大耐受剂量2周，这是成人或人类临床暴露的2至4倍。基于AUC，小儿ITP患者为75mg /天，并且是HCV患者中100mg /天的人临床暴露的≤2倍。

　　在大鼠中以60mg / kg /天的非耐受剂量进行的28周毒性研究中观察到骨内骨肥厚(在成人或儿科ITP患者中以75mg /天和3倍于人类临床暴露的6倍或4倍)基于AUC，HCV患者的人临床暴露量为100mg /天。在终身暴露(2年)后，在成人或儿科ITP患者中，人体临床暴露的4倍或2倍，75 mg /天，以及在100岁时HCV患者的人体临床暴露的2倍，未观察到骨骼变化。 mg /天，基于AUC。

　　艾曲波帕在剂量高达75毫克/千克/天的小鼠中或在剂量高达40毫克/千克/天的大鼠中不致癌(在成人或儿科ITP患者中，75毫克暴露时间达到人类临床暴露的4或2倍) /天和2倍于HCV患者的人体临床暴露，100mg /天，基于AUC)。艾曲波帕在细菌突变试验中或在大鼠的两次体内试验中没有致突变性或致裂原性(微核和非计划DNA合成，成人或儿童ITP患者的人类临床暴露的10倍或8倍，75mg /天和7倍基于C max)，HCV患者的人临床暴露量为100mg /天。在体外小鼠淋巴瘤测定中，艾曲波帕略微为阳性(突变频率增加<3倍)。这些在体外和体内研究结果表明，艾曲波帕不会对人类造成遗传毒性风险。

　　艾曲波帕不会影响大鼠的雌性生育力，早期胚胎发育或胚胎发育，剂量高达20毫克/千克/天(成人或青少年(12-17岁)人类临床暴露的2倍，75毫克/天的ITP患者并且相当于基于AUC的100mg /天的HCV患者的人临床暴露。对于剂量高达150mg / kg /天的兔子胚胎发育也没有影响，测试的最高剂量(ITP患者75mg /天和HCV患者100mg /天的人体临床暴露的0.3至0.5倍) ，基于AUC)。然而，在60毫克/千克/天的母体毒性剂量下(ITP患者75毫克/天的人体临床暴露的6倍，以及100毫克/天的HCV患者的人体临床暴露的3倍，基于AUC)大鼠，在胚胎发育研究中，艾曲波帕治疗与女性生育研究中的胚胎致死率(植入前和植入后损失增加)，胎儿体重和妊娠子宫重量减少以及颈肋骨发生率低和胎儿体重减少有关。只有当预期的益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用艾曲波帕(见4.6节)。艾曲波帕不会影响大鼠的雄性生育能力，剂量高达40毫克/千克/天，是测试的最高剂量(ITP患者75毫克/天的人体临床暴露的3倍和HCV患者100的人类临床暴露的2倍) mg /天，基于AUC)。在大鼠的产前和产后发育研究中，对F的怀孕，分娩或哺乳没有不良影响 在胚胎发育研究中，女性生育能力研究中胎儿体重和妊娠子宫重量减少，颈肋骨发生率低，胎儿体重减少。只有当预期的益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用艾曲波帕(见4.6节)。艾曲波帕不会影响大鼠的雄性生育能力，剂量高达40毫克/千克/天，是测试的最高剂量(ITP患者75毫克/天的人体临床暴露的3倍和HCV患者100的人类临床暴露的2倍) mg /天，基于AUC)。在大鼠的产前和产后发育研究中，对F的怀孕，分娩或哺乳没有不良影响 在胚胎发育研究中，女性生育能力研究中胎儿体重和妊娠子宫重量减少，颈肋骨发生率低，胎儿体重减少。只有当预期的益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用艾曲波帕(见4.6节)。艾曲波帕不会影响大鼠的雄性生育能力，剂量高达40毫克/千克/天，是测试的最高剂量(ITP患者75毫克/天的人体临床暴露的3倍和HCV患者100的人类临床暴露的2倍) mg /天，基于AUC)。在大鼠的产前和产后发育研究中，对F的怀孕，分娩或哺乳没有不良影响 只有当预期的益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用艾曲波帕(见4.6节)。艾曲波帕不会影响大鼠的雄性生育能力，剂量高达40毫克/千克/天，是测试的最高剂量(ITP患者75毫克/天的人体临床暴露的3倍和HCV患者100的人类临床暴露的2倍) mg /天，基于AUC)。在大鼠的产前和产后发育研究中，对F的怀孕，分娩或哺乳没有不良影响 只有当预期的益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用艾曲波帕(见4.6节)。艾曲波帕不会影响大鼠的雄性生育能力，剂量高达40毫克/千克/天，是测试的最高剂量(ITP患者75毫克/天的人体临床暴露的3倍和HCV患者100的人类临床暴露的2倍) mg /天，基于AUC)。在大鼠的产前和产后发育研究中，对F的怀孕，分娩或哺乳没有不良影响母体无毒剂量(10和20 mg / kg /天)的0只雌性大鼠，对后代的生长，发育，神经行为或生殖功能没有影响(F 1)。在向F 0水坝施用药物产品后的整个22小时取样期间，在所有F 1大鼠幼崽的血浆中检测到艾曲波帕，表明大鼠幼仔可能通过泌乳接触艾曲波帕。

　　体外使用艾曲波帕进行的研究表明存在潜在的光毒性风险; 然而，在啮齿类动物中，没有皮肤光毒性的证据(基于AUC，成人或儿童ITP患者75 mg /天的人体临床暴露量的10或7倍，HCV患者100 mg /天的人体临床暴露量的5倍) )或眼睛光毒性(≥75mg/天的成人或儿科ITP患者的人临床暴露的≥4倍，以及100mg /天的HCV患者的人临床暴露的3倍，基于AUC)。此外，36名受试者的临床药理学研究表明，在给予埃曲波帕75mg后，没有证据表明光敏性增加。这通过延迟的光毒性指数来测量。然而，由于不能进行特定的临床前研究，因此不能排除光过敏的潜在风险。

　　在儿科与成人ITP患者中，幼年大鼠没有发现使用艾曲波帕治疗的毒性风险更高。

 

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