艾曲波帕治疗免疫性血小板减少症的安全性和有效性
慢性免疫性血小板减少症(ITP)的特征在于由针对血小板和巨核细胞的自身抗体引起的破坏增加和血小板生成受损。ITP患者的出血风险增加，从轻微到危及生命的事件和与健康相关的生活质量下降(HRQoL)。
慢性ITP的治疗目标是增加血小板，然后将血小板维持在安全范围内，以防止出血; 此外，改善HRQoL是大多数患者的重要目标。美国血液学会指南建议，在没有其他危险因素的患者中，血小板计数为30 000-50 000 /μL，以排除ITP最严重的并发症(脑内或主要消化道出血)，血小板≥50000 /μL被认为是“安全”即使是最具侵入性的手术。
由不同的基团所发出的指引推荐皮质类固醇作为一线治疗和脾切除几个二线疗法之一。对于未接受或不接受脾切除术的患者，包括IVIg，IV抗D，利妥昔单抗，达那唑，硫唑嘌呤，长春花生物碱和环磷酰胺，存在不同的选择。最近的共识声明和指南推荐血小板生成素受体(TPO-R)激动剂作为二线和三线治疗。
艾曲波帕是第一种口服非肽TPO-R激动剂，被批准用于治疗对至少一种其他疗法反应不足的患者的慢性ITP。艾曲波帕通过与TPO-R的跨膜结构域结合而增加血小板生成; 它不与体外内源性TPO竞争，并且它诱导巨核细胞谱系中BM祖细胞的增殖和分化。研究表明，由于艾曲波帕治疗长达6个月，血小板在高达80%的患者中增加至≥50000 /μL。然而，因为患者可能需要治疗数年，其研究超出6个月ITP治疗的疗效和安全性是非常重要的。
在对正在进行的开放标签EXTEND(艾曲波帕 eXTENded Dosing)研究的分析中，对299名2006年6月入选ITP> 6个月的ITP患者进行了长达3年的安全性，疗效和耐受性评估。和2010年2月。
对正在进行的开放标签EXTEND研究的中期分析评估了艾曲波帕在299名接受3年治疗的患者中的安全性和有效性。脾切除和非切除的患者至少一次达到血小板≥50000 /μL(分别为80%和88%)。血小板≥50000 /μL和2×基线维持中位数为73的104和156个累积研究周的109。出血症状(世界卫生组织1 - 4年级)从基线患者的56%下降到2年时的20%和3年时的11%。一百(33%)名患者在研究开始时接受伴随治疗，其中69人试图减少治疗; 65%(69个中的45个)持续减少或永久停止≥1个伴随治疗。38名患者(13%)经历了≥1次导致研究退出的不良事件，包括满足方案定义的戒断标准的患者(11 [4%]血栓栓塞事件，5 [2%]超过肝酶阈值)。没有发现新的或增加的安全问题。使用艾曲波帕的长期治疗通常是安全的，良好耐受的，并且有效地将血小板计数保持在期望的范围内。本研究报名于 38名患者(13%)经历了≥1次导致研究退出的不良事件，包括满足方案定义的戒断标准的患者(11 [4%]血栓栓塞事件，5 [2%]超过肝酶阈值)。没有发现新的或增加的安全问题。使用艾曲波帕的长期治疗通常是安全的，良好耐受的，并且有效地将血小板计数保持在期望的范围内。本研究报名于 38名患者(13%)经历了≥1次导致研究退出的不良事件，包括满足方案定义的戒断标准的患者(11 [4%]血栓栓塞事件，5 [2%]超过肝酶阈值)。没有发现新的或增加的安全问题。使用艾曲波帕的长期治疗通常是安全的，良好耐受的，并且有效地将血小板计数保持在期望的范围内。本研究报名于 并有效地将血小板计数保持在所需范围内。本研究报名于 并有效地将血小板计数保持在所需范围内。
方法
EXTEND是一项持续的，全球性，多中心，开放标签的扩展研究。患有慢性ITP(> 6个月)的患者完成了之前的艾曲波帕研究，并进行了相应的治疗后随访期(即TRA100773A，TRA100773B， RAISE，和REPEAT 研究)有资格获得EXTEND。为了符合先前的研究资格，患者必须患有血小板减少症，对先前的ITP治疗≥1次血小板反应不足，血小板<30 000 /μL(REPEAT中为20 000-50 000 /μL)。EXTEND中没有血小板计数标准。在之前的艾曲波帕研究期间，患者不得经历任何与艾曲波帕相关的严重不良事件(SAE)，并且允许患者继续进行EXTEND，直到他们国家有艾曲波帕的商业可用性。研究至少2年且因商业上可获得治疗而退出EXTEND的患者被认为完成了研究，无论他们是否继续使用商品艾曲波帕进行治疗。这项试验是注册在www.clinicaltrials.gov为NCT00351468。根据赫尔辛基宣言的研究方案，任何修订，知情同意以及需要预先批准的其他信息均由相关的国家，地区和/或研究中心伦理委员会或机构审查委员会审查和批准。
治疗
所有患者每天一次以50mg开始艾曲波帕治疗。给药说明基于血小板计数和在基线时使用伴随的ITP药物; 剂量和时间表是个性化的，目标是达到和维持血小板≥50000 /μL和<200 000 /μL(补充表1和2，可在血液网站上找到;参见在线文章顶部的补充材料链接)。
研究规划
研究设计显示在补充图1中。在阶段1中，艾曲波帕以50mg每天一次开始并调节至≥100000/μL以支持伴随的ITP药物的剂量减少。第2阶段旨在减少伴随的ITP药物，同时保持血小板≥50000 /μL。在第3阶段，将艾曲波帕的剂量调整为75至25毫克，每日一次或更低频率，以确定维持血小板≥50000 /μL所需的最大剂量的艾曲波帕，以及任何伴随的ITP药物的最小剂量。在阶段4中，结合任何伴随的ITP药物的最小剂量评估长期给药。在整个研究中评估了艾曲波帕的安全性和有效性。
在每次治疗访视和第1,2和4周随访时进行实验室安全性评估。在治疗期间和3个月和6个月的随访期间定期进行眼部和肾脏评估。
研究终点
该研究的主要终点是安全性和耐受性参数，包括临床实验室检查，眼部检查和AE。疗效评估是预先指定的次要终点，包括治疗期间至少一次达到血小板≥50000 /μL的患者比例，治疗期间血小板升高的个体最大持续时间≥50000 /μL，基线时使用的ITP药物使用减少，使用救援药物，HRQoL和世界卫生组织(WHO)出血等级。
分析
对接受艾曲波帕的所有患者进行安全性和有效性分析。使用AE报告(CTCAE 3.0)，实验室数据，眼部检查，心电图和BM活组织检查评估安全性和耐受性。整个研究期间定期进行眼部检查; 白内障相关的发现报告为SAE。
根据美国食品和药物管理局(FDA)关于评估潜在药物诱导的肝损伤(DILI)的指南14(补充表3)报告了肝胆实验室异常(HBLAs )。HBLA分辨率定义为返回基线值。HBLA相关方案定义的停药标准是丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3×正常上限(ULN)和胆红素≥1.5×ULN(> 35%直接); ALT≥5×ULN; 或ALT≥3×ULN，如果进展或与肝炎症状或皮疹相关。
BM网状蛋白将由当地病理学家使用改良的欧洲共识骨髓纤维化(MF)量表进行量化。如有可能，回顾性收集基线BM活检数据。进行BM检查：(1)每次研究方案修订，(2)任何时间对于WBC计数差异或外周血涂片中未成熟/发育不良细胞的患者，和(3)由研究者自行决定。
血栓栓塞事件(TEE)报告为AE或SAE。出血症状的发生率和严重程度均前瞻性报告为AE，并使用WHO出血量表进行分级：0级=无出血，1级=瘀点，2级=轻度失血，3级=总失血，4级=衰弱失血。
血小板升高及其持续时间是主要疗效终点。在没有任何新的或增加其他ITP治疗的情况下，血小板增加至≥50000 /μL被认为是一种反应; 在血小板输注后7天内，或在新的或增加的ITP药物治疗结束后或在6周内治疗期间，血小板计数未被视为研究后脾切除术后的反应。根据血小板的增加，整个研究中研究评估的频率范围从每周到每隔一个月。由于进入EXTEND研究没有最低血小板要求，因此事后分析将血小板≥50000 /μL的反应定义为基线值的至少两倍，而不需要伴随ITP治疗的任何新的或增加。对于每位患者，评估累积和持续反应，在没有任何新的或增加的ITP治疗的情况下，血小板分别为≥50000 /μL且至少是基线值的两倍，分别定义为总周数和连续周数。另外的事后分析评估了延长的反应，定义为在最后一剂艾曲波帕后≥12周的血小板≥50000 /μL，无需额外或增加ITP治疗。所有血小板计数用于功效分析。
结果
EXTEND研究于2006年6月开始，目前正在艾曲波帕尚未商业化的国家进行。本文报告了截至2010年2月的299例患者的数据。在EXTEND中，艾曲波帕治疗的中位持续时间为100周(698.5天;范围2-1267); 249例患者接受艾曲波帕治疗≥26周，210例≥52周，188例≥78周，138例≥104周(2年)。
免责声明
由本文所表达的任何关于疾病的建议都不应该被视为医生的建议或替代品，请咨询您的治疗医生了解更多细节。本站信息仅供参考，医康行不承担任何责任。
扫码实时看更多精彩文章