艾曲波帕（Revolade）又称利复凝

　　艾曲波帕 是一种促血小板生成素受体激动剂，适用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板减少，对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不佳的患者同样适用。

　　艾曲波帕可能引起肝毒性。观察到血清中转氨酶水平和胆红素增加。治疗开始前和治疗期间常规必须测定肝化学。肝功能受损患者给药时应小心谨慎。艾曲波帕是促血小板生成素受体激动剂和TPO-受体激动剂增加骨髓内网状纤维沉积的发展或进展的风险。为骨髓纤维化征象监查外周血。中断可能导致比治疗前存在血小板减少。中断后每周监查全血细胞计数(CBC)，血小板计数至少4周。艾曲波帕剂量过量可能增高血小板计数至一个产生血栓形成/血栓栓塞并发症水平。

　　艾曲波帕利复凝剂量

　　艾曲波帕治疗应该开始并且仍然在具有治疗血液疾病或慢性丙型肝炎及其并发症的治疗方面经验丰富的医生的监督下进行。

　　艾曲波帕的剂量要求必须根据患者的血小板计数进行个体化。使用eltrombopag治疗的目的不应该是使血小板计数正常化，而是将血小板计数维持在出血风险水平以上(> 50,000 /微升)。

　　在大多数患者中，血小板计数的可测量升高需要1-2周。

　　慢性免疫(特发性)血小板减少症：应使用最低剂量的艾曲波帕，以达到并保持血小板计数≥50,000微升。剂量调整基于血小板计数响应。不要使用eltrombopag来标准化血小板计数。在临床研究中，血小板计数通常在艾曲波帕开始后1-2周内增加，并在停药后1-2周内减少。

　　艾曲波帕的推荐起始剂量为每天50毫克。对于东亚血统的患者，eltrombopag应以每天25毫克的减量剂量开始。

　　监测和剂量调整：开始使用eltrombopag后，根据需要调整剂量以达到并保持血小板计数≥50,000/微升，以降低出血风险。每日剂量不得超过75毫克。

　　在使用eltrombopag治疗期间应定期监测临床血液学和肝脏检查，并根据血小板计数对eltrombopag的剂量方案进行监测，如表5所示。在使用eltrombopag治疗期间，包括血小板计数和外周血涂片在内的全血细胞计数(CBC)应该是每周评估，直至达到稳定的血小板计数(≥50,000/微升，至少4周)。此后应每月获得包括血小板计数和外周血涂片在内的全血计数。

　　维持血小板计数的最低有效给药方案应按临床指示使用。

　　艾曲波帕可以与其他ITP药物产品一起使用。修改伴随的ITP药物的剂量方案，在医学上合适，以避免在使用eltrombopag治疗期间血小板计数的过度增加。

　　在考虑另一剂量调整之前，等待至少2周以观察任何剂量调整对患者血小板反应的影响。

　　标准的艾曲波帕剂量调整，无论是减少还是增加，每天一次25毫克。然而，在少数患者中，可能需要在不同日期组合不同的薄膜包衣片剂强度。

　　停药：如果血小板计数没有增加到足以避免艾曲波帕治疗4周后每天一次75毫克的临床重要出血，应停止使用艾曲波帕治疗。

　　应定期对患者进行临床评估，并由治疗医师根据个体情况决定是否继续治疗。停止治疗后可能再次发生血小板减少症。

　　慢性丙型肝炎(HCV)相关性血小板减少症：当艾曲波帕与抗病毒药物联合使用时，应参考相应的联合药物产品特征的完整摘要，以获得相关安全性信息或禁忌症的全面详细信息。

　　在临床研究中，血小板计数通常在艾曲波帕开始后1周内开始增加。根据临床实践建议，使用eltrombopag治疗的目的应该是达到启动抗病毒治疗所需的最低血小板计数水平。在抗病毒治疗期间，治疗的目的应该是将血小板计数保持在防止出血并发症风险的水平，通常在50,000-75,000 /微升左右。应避免血小板计数> 75,000 /微升。应使用达到目标所需的最低剂量的艾曲波帕。剂量调整基于血小板计数响应。

　　初始剂量方案：每天一次25毫克。对于东亚血统的HCV患者或轻度肝功能损害患者，不需要调整剂量。

　　监测和剂量调整：艾曲波帕的剂量应根据需要每2周调整25毫克，以达到启动抗病毒治疗所需的目标血小板计数。在开始抗病毒治疗之前，应每周监测血小板计数。在开始抗病毒治疗时，血小板计数可能下降，因此应避免立即使用艾曲波帕剂量调整。

　　在抗病毒治疗期间，应根据需要调整艾曲波帕的剂量，以避免由于血小板计数减少导致患者出血风险导致的peg-干扰素剂量减少。在抗病毒治疗期间应每周监测血小板计数，直至达到稳定的血小板计数，通常约50,000-75,000 /微升。此后应每月获得包括血小板计数和外周血涂片在内的全血计数。如果血小板计数超过所需目标，则应考虑每日剂量减少25 mg。监测2周，以评估此效果和任何后续剂量调整的影响。

　　每日一次，不要超过艾曲波帕100毫克的剂量。

　　停药：如果在100mg的eltrombopag治疗2周后，未达到所需的血小板水平以启动抗病毒治疗，应停用eltrombopag。

　　除非另有说明，否则在停止抗病毒治疗时应终止艾曲波帕治疗。过多的血小板计数反应或重要的肝脏检查异常也需要停药。

　　肾功能损害：肾功能不全患者无需调整剂量。肾功能受损的患者应谨慎使用eltrombopag并密切监测，例如，通过检测血清肌酐和/或进行尿液分析。

　　肝功能损害：艾曲波帕不应用于肝功能不全的ITP患者(Child-Pugh评分≥5)，除非预期的益处超过确定的门静脉血栓形成风险。

　　如果认为必须使用艾曲波帕，对于肝功能不全的ITP患者，起始剂量必须为每天一次25毫克。在开始给予肝功能损害患者的艾曲波帕剂量后，等待3周后再增加剂量。

　　慢性HCV和轻度肝功能损害(Child-Pugh评分≤6)的血小板减少患者无需调整剂量。患有慢性HCV的血小板减少症患者应每天一次以25mg的剂量开始使用艾曲波帕。在开始给予肝功能损害患者的艾曲波帕剂量后，等待2周后再增加剂量。

　　对于使用艾曲波帕治疗的晚期慢性肝病的血小板减少患者，无论是在为侵入性操作准备还是在接受抗病毒治疗的HCV患者中，不良事件(包括肝功能失代偿和血栓栓塞事件)的风险增加。

　　老年患者：对于年龄在65岁及以上的ITP患者使用艾曲波帕的数据有限，而在年龄超过85岁的ITP患者中没有临床经验。在eltrombopag的临床研究中，在至少65岁的受试者和年轻受试者之间总体上没有观察到eltrombopag的安全性的临床显着差异。其他报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人的敏感性。

　　关于eltrombopag在75岁以上的HCV患者中使用的数据有限。应谨慎对待这些患者。

　　关于使用eltrombopag治疗HCV患者> 75年的数据有限。应谨慎对待这些患者。

　　东亚：对于东亚血统的患者(例如，中国人，日本人，台湾人或韩国人)，可以考虑每天一次减少25mg剂量的艾曲波帕的开始。

　　在东亚血统的HCV患者中以每天一次25mg的剂量开始使用eltrombopag。

　　应继续监测患者血小板计数，然后进行进一步剂量修改的标准标准。

　　对于患有肝功能损害的东亚血统的ITP或HCV患者，每天一次以25mg的剂量引发艾曲波帕。

　　给药：片剂应口服给药。艾曲波帕应在任何产品之前或之后至少4小时服用，例如抗酸剂，乳制品(或其他含钙食品)，或含有多价阳离子的矿物质补充剂(如铁，钙，镁，铝，硒和锌) 。

　　艾曲波帕利复凝互动

　　艾曲波帕对其他药品的影响：HMG-CoA还原酶抑制剂：体外研究表明，艾曲波帕不是有机阴离子转运蛋白多肽OATP1B1的底物，但是它是这种转运蛋白的抑制剂。体外研究还表明，艾曲波帕是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物和抑制剂。每天一次给予艾曲波帕75 mg，连续5天，给予39名健康成人受试者单次10 mg剂量的OATP1B1和BCRP底物瑞舒伐他汀，血浆瑞舒伐他汀C max增加103%(90%CI：82%，126%)和AUC 0 -∞55%(90%CI：42%，69%)。预计与其他HMG-CoA还原酶抑制剂(包括普伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀)相互作用，然而，在艾曲波帕和阿托伐他汀或氟伐他汀之间不会发生临床上显着的相互作用。当与艾曲波帕共同给药时，应考虑减少剂量的他汀类药物，并应对他汀类药物不良反应进行仔细监测。

　　OATP1B1和BCRP底物：艾曲波帕和OATP1B1(如甲氨蝶呤)和BCRP(如拓扑替康和甲氨蝶呤)底物的同时给药应谨慎进行。

　　细胞色素P-450底物：在利用人肝微粒体的研究中，eltrombopag(高达100μM)未显示CYP450酶1A2,2A6,2C19,2D6,2E1,3A4 / 5和4A9 / 11的体外抑制，并且是使用紫杉醇和双氯芬酸作为探针底物测量CYP2C8和CYP2C9的抑制剂。给24名健康男性受试者施用艾曲波帕75mg，每天一次，持续7天，不抑制或诱导人体中1A2(咖啡因)，2C19(奥美拉唑)，2C9(氟比洛芬)或3A4(咪达唑仑)的探针底物的代谢。当共同施用艾曲波帕和CYP450底物时，预期没有临床上显着的相互作用。

　　其他药物对艾曲波帕的影响：CYP1A2和CYP2C8抑制剂和诱导剂：艾曲波帕通过多种途径代谢，包括CYP1A2，CYP2C8，UGT1A1和UGT1A3。抑制或诱导单一酶的药物不太可能显着影响血浆艾曲波帕浓度; 而抑制或诱导多种酶的药物有可能增加(例如，氟伏沙明)或减少(例如，利福平)艾曲波帕浓度。

　　HCV蛋白酶抑制剂：药物 - 药物动力学相互作用研究的结果显示，每8小时共同给予重复剂量的波普瑞韦800 mg或telaprevir 750 mg，单剂量的艾曲波帕200 mg，不会改变血浆艾曲波帕暴露于临床很大程度上。每8小时共同给予单剂量的艾曲波帕200mg与telaprevir 750mg不会改变血浆telaprevir暴露。目前还没有关于对boceprevir暴露的影响的信息。

　　多价阳离子(螯合)：艾曲波帕与多价阳离子螯合，例如铁，钙，镁，铝，硒和锌。使用含有多价阳离子的抗酸剂(1524 mg氢氧化铝和1425 mg碳酸镁)给予单剂量的eltrombopag 75 mg，使血浆eltrombopag AUC 0-∞降低70%(90%CI：64%，76%)和C 最多 70%(90%CI：62%，76%)。含有多价阳离子(例如矿物质补充剂)的抗酸剂，乳制品和其他产品必须在艾曲波帕给药之外至少4小时施用，以避免由于螯合作用而显着减少艾曲波帕吸收。

　　食物相互作用：使用标准的高热量，高脂肪早餐(包括乳制品)给予单次艾曲波帕50 mg剂量，使血浆eltrombopag AUC 0-&infin;降低59%(90%CI：54%，64%)和C max减少65%(90%CI：59%，70%)。低钙(<50毫克)的食物，包括水果，瘦火腿，牛肉和未加强(没有添加钙，镁，铁)果汁，未加强的豆奶和未加强的谷物不会显着影响血浆艾曲波帕接触，无论卡路里和脂肪含量如何。

　　洛匹那韦/利托那韦：艾曲波帕与LPV / RTV共同给药可能导致艾曲波帕浓度降低。一项对40名健康志愿者的研究显示，单剂量艾曲波帕100 mg与重复剂量LPV / RTV 400/100 mg每日两次共同给药导致eltrombopag血浆AUC (0-&infin;)降低17%(90%CI) ：6.6%，26.6%)。因此，当艾曲波帕与LPV / RTV共同给药时应谨慎使用。应密切监测血小板计数，以确保在开始或停止LPV / RTV治疗时对艾曲波帕的剂量进行适当的医疗管理。

　　用于治疗免疫性血小板减少性紫癜(ITP)的药物产品：在临床研究中用于治疗ITP与艾曲波帕联合的药物产品包括皮质类固醇，达那唑和/或硫唑嘌呤，IV免疫球蛋白(IVIG)和抗D免疫球蛋白。当将艾曲波帕与其他药物组合用于治疗ITP时，应监测血小板计数，以避免血小板计数超出推荐范围。

　　不兼容性：不适用。

　　艾曲波帕利复凝的副作用

　　根据对3名对照和2项不受控制的临床研究中接受eltrombopag的所有慢性ITP患者的分析，使用eltrombopag治疗的受试者的不良事件的总体发生率为82%(367/446)。在该研究人群中，接触eltrombopag的中位持续时间为304天，患者年的暴露时间为377。

　　ENABLE 1(TPL103922 N = 716)和ENABLE 2(TPL108390 N = 805)是随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，以评估艾曲波帕在HCV感染的血小板减少受试者中的有效性和安全性干扰素和利巴韦林治疗的抗病毒治疗。

　　在HCV研究中，安全性群体包括在ENABLE 1(艾曲波帕治疗N = 449，安慰剂N = 232)和ENABLE 2(艾曲波帕治疗N = 506，安慰剂N)的第2部分期间接受双盲研究药物的所有随机受试者。 = 252)。根据所接受的治疗分析受试者(总安全性双盲人群，艾曲波帕N = 955和安慰剂N = 484)。

　　在ITP或HCV试验中发现的最重要的严重不良反应是肝毒性和血栓/血栓栓塞事件。

　　ITP或HCV试验中任何等级的最常见不良反应(至少10%的患者经历过)包括：头痛，贫血，食欲减退，失眠，咳嗽，恶心，腹泻，脱发，瘙痒，肌痛，发热，疲劳，流感如疾病，虚弱，发冷和外周水肿。

　　ITP研究(N = 446)和HCV研究(N = 955)中的不良反应列于下文MedDRA系统器官类别和频率：非常常见(&ge;1/ 10); 常见(&ge;1/ 100至<1/10); 不常见(&ge;1/ 1000到<1/100); 罕见(&ge;1/ 10,000至<1/1000); 非常罕见(<1/ / 10,000); 未知(无法从可用数据估算)。

　　安全概况摘要：不良反应列表：ITP研究人群：感染和感染：罕见：咽炎，尿路感染，流感，鼻咽炎，口腔疱疹，肺炎，鼻窦炎，扁桃体炎，上呼吸道感染。

　　良性，恶性和未指定(包括囊肿和息肉)肿瘤：罕见：直肠乙状结肠癌。

　　血液和淋巴系统疾病：罕见：贫血，异细胞增多症，嗜酸性粒细胞增多，溶血性贫血，白细胞增多症，骨髓细胞增多症，血小板减少症，血红蛋白增加，中性粒细胞计数增加，血红蛋白减少，骨髓细胞减少，血小板计数增加，白细胞计数减少。

　　免疫系统疾病：罕见：过敏症。

　　代谢和营养障碍：罕见：厌食症，低钾血症，食欲下降，食欲增加，痛风，低钙血症，血尿酸增加。

　　精神疾病：常见：失眠。罕见：睡眠障碍，焦虑，抑郁，冷漠，情绪改变，泪流满面。

　　神经系统疾病：非常常见：头痛。常见：感觉异常。罕见：头晕，味觉障碍，感觉异常，嗜睡，偏头痛，震颤，平衡障碍，感觉异常，偏瘫，偏头痛有先兆，周围神经病，外周感觉神经病，言语障碍，中毒性神经病，血管性头痛。

　　眼睛疾病：常见：白内障，干眼症。罕见：视力模糊，透镜状混浊，散光，白内障皮质，结膜出血，眼痛，泪液增多，视网膜出血，视网膜色素上皮病，视力下降，视力障碍，异常视力检查，睑缘炎，干燥性角膜结膜炎。

　　耳朵和迷宫疾病：罕见：耳痛，眩晕。

　　心脏疾病：罕见：心动过速，急性心肌梗塞，心血管疾病，紫绀，心悸，窦性心动过速，QT心电图延长。

　　血管疾病：罕见：深静脉血栓形成，高血压，栓塞，热潮红，浅表性血栓性静脉炎，潮红，血肿。

　　呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：罕见：鼻出血，肺栓塞，肺梗塞，咳嗽，鼻腔不适，口咽水疱，口咽疼痛，鼻窦疾病，睡眠呼吸暂停综合症。

　　胃肠道疾病：常见：恶心，腹泻，便秘，上腹部疼痛。罕见：腹部不适，腹胀，口干，消化不良，呕吐，腹痛，牙龈出血，舌痛，痔疮，口腔出血，腹部压痛，粪便变色，胃肠胀气，食物中毒，经常排便，呕血，口腔不适。

　　肝胆疾病：常见：丙氨酸氨基转移酶增加*，天冬氨酸氨基转移酶增加*，血胆红素升高，高胆红素血症，肝功能异常。罕见：胆汁淤积，肝脏病变，肝炎。

　　*丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的增加可能同时发生，但频率较低。

　　皮肤和皮下组织疾病：常见：皮疹，瘙痒，脱发。罕见：瘀斑，多汗症，全身性瘙痒，荨麻疹，皮肤病，瘀斑，冷汗，红斑，黑变病，盗汗，色素沉着症，皮肤变色，皮肤去角质，面部肿胀。

　　肌肉骨骼和结缔组织疾病：常见：关节痛，肌痛，肌肉痉挛，骨痛。罕见：肌肉无力，四肢疼痛，沉重感。

　　肾脏和泌尿系统疾病：罕见：肾功能衰竭，白细胞尿，狼疮性肾炎，夜尿，蛋白尿，血尿素增加，血肌酐增加，尿蛋白/肌酐比增加。

　　一般疾病和管理现场条件：常见：疲劳，外周性水肿。罕见：胸痛，感觉发热，疼痛，血管穿刺部位出血，虚弱，感觉紧张，病情明确，伤口炎症，流感样疾病，不适，粘膜炎症，非心脏胸痛，发热，异物感身体。

　　调查：罕见：血液白蛋白增加，血液碱性磷酸酶增加，总蛋白增加，体重增加，血液白蛋白减少，尿液pH升高，损伤，中毒，手术并发症。罕见：挫伤，晒伤。

　　HCV研究人群(与抗病毒干扰素和利巴韦林治疗相结合)：感染和感染：常见：尿路感染，上呼吸道感染，支气管炎，鼻咽炎，流行性感冒，口腔疱疹，肠胃炎，咽炎。

　　良性，恶性和非特异性肿瘤(包括囊肿和息肉)：常见：恶性肝肿瘤。

　　血液和淋巴系统疾病：非常常见：贫血。常见：淋巴细胞减少，溶血性贫血。

　　代谢和营养障碍：非常常见：食欲下降。常见：高血糖，体重减轻异常。

　　精神疾病：很常见：失眠。常见：抑郁，焦虑，睡眠障碍，混乱状态，激动。

　　神经系统疾病：非常常见：头痛。常见：头晕，注意力障碍，味觉障碍，肝性脑病，嗜睡，记忆障碍，感觉异常。

　　眼睛疾病：常见：白内障，视网膜渗出物，眼睛干涩，眼黄疸，视网膜出血。

　　耳朵和迷宫疾病：常见：眩晕。

　　心脏疾病：常见：心悸。

　　呼吸，胸腔和纵隔疾病：很常见：咳嗽。常见：呼吸困难，口咽疼痛，劳力性呼吸困难，多产咳嗽。

　　胃肠道疾病：很常见：恶心，腹泻。常见：呕吐，腹水，腹痛，上腹痛，消化不良，口干，便秘，腹胀，牙痛，口腔炎，胃食管反流病，痔疮，腹部不适，胃炎，食管静脉曲张，口疮性口炎，食管静脉曲张破裂出血。

　　肝胆疾病：常见：高胆红素血症，黄疸，门静脉血栓形成，肝功能衰竭。

　　皮肤和皮下组织疾病：很常见：瘙痒，脱发。常见：皮疹，皮肤干燥，湿疹，瘙痒性皮疹，红斑，多汗症，全身性瘙痒，盗汗，皮肤病变。

　　肌肉骨骼和结缔组织疾病：非常常见：肌痛。常见：关节痛，肌肉痉挛，背痛，四肢疼痛，肌肉骨骼疼痛，骨痛。

　　肾脏和泌尿系统疾病：罕见：排尿困难。

　　一般疾病和管理现场条件：非常常见：发热，疲劳，流感样疾病，虚弱，寒战，外周性水肿。常见：易怒，疼痛，全身乏力，注射部位反应，非心脏性胸痛，水肿，注射部位皮疹，胸部不适，注射部位瘙痒。

　　调查：常见：血液胆红素增加，体重减轻，白细胞计数减少，血红蛋白减少，中性粒细胞计数减少，国际标准化比率增加，活化部分凝血活酶时间延长，血糖升高，血白蛋白降低，QT心电图延长。

　　选择性不良反应的描述： 血栓/血栓栓塞事件(TEE)：在接受eltrombopag(n = 446)的成人慢性ITP患者的3项对照和2项不受控制的临床研究中，17名受试者共经历了19个TEE，其中包括(下降)发生的顺序)深静脉血栓形成(n = 6)，肺栓塞(n = 6)，急性心肌梗死(n = 2)，脑梗塞(n = 2)，栓塞(n = 1)。

　　在安慰剂对照研究中(n = 288，安全性人群)，在准备侵入性操作的2周治疗后，接受eltrombopag的143例(4%)慢性肝病患者中有6例经历了门静脉系统的7个TEE和2个安慰剂组中145名(1%)受试者经历了3次TEE。用艾曲波帕治疗的6名患者中有5名在血小板计数> 200,000 /微升时经历了TEE。

　　除了血小板计数&ge;200,000/微升之外，在经历TEE的受试者中未发现特定的风险因素。

　　在HCV血小板减少患者(n = 1439)的对照研究中，用艾曲波帕治疗的955名受试者中有38名(4%)经历了TEE，安慰剂组中484名受试者中有6名(1%)经历了TEE。门静脉血栓形成是两个治疗组中最常见的TEE(使用艾曲波帕治疗的患者为2%，安慰剂组为<1%)。低白蛋白水平(&le;35g/ L)或MELD&ge;10的患者发生TEE的风险比白蛋白水平高的患者高2倍; 与年轻患者相比，年龄&ge;60岁的患者TEE风险增加2倍。

　　肝脏补偿(与干扰素一起使用)：接受阿尔法干扰素治疗时，患有肝硬化的慢性HCV患者可能有肝功能失代偿的风险。在HCV血小板减少患者的2项对照临床研究中，eltrombopag组(11%)报告肝功能失代偿(腹水，肝性脑病，静脉曲张出血，自发性细菌性腹膜炎)的频率高于安慰剂组(6%)。对于白蛋白水平低(&le;35g/ L)或MELD评分&ge;10的患者，与肝功能不全的患者相比，肝功能失代偿的风险增加3倍，导致致命不良事件的风险增加3倍。疾病。只有在仔细考虑与风险相比的预期效益后，才能对这些患者给予艾曲波帕。

　　停止治疗后的血小板减少症：在3项对照临床ITP研究中，在8%和8%的艾曲波帕和安慰剂组分别停止治疗后，观察到血小板计数短暂降低至低于基线的水平。

　　增加骨髓网状蛋白：在整个计划中，没有患者有临床相关骨髓异常或临床表现的证据表明骨髓功能障碍。在一名ITP患者中，由于骨髓网状蛋白，eltrombopag治疗中止。

　　报告疑似不良反应：在药品授权后报告可疑的不良反应很重要。它允许持续监测药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员报告任何可疑的不良反应。