依鲁替尼一线治疗淋巴瘤和白血病的实际效果

　　  FDA已批准将依鲁替尼(Imbruvica)和obinutuzumab(Gazyva)联合用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的一线治疗。

　　该决定基于III期iLLUMINATE(PCYC-1130)试验的结果，其中该组合显示与苯丁酸氮芥和obinutuzumab相比，进展或死亡风险降低77%。此外，在31个月的中位随访时，未达到由独立评审委员会(IRC)评估的中位无进展生存期(PFS)，而苯丁酸氮芥和obinutuzumab为19个月(HR，0.23; 95) %CI，0.15-0.37; P<.0001)。

　　“在短短几年内，Imbruvica已经成为慢性淋巴细胞白血病的重要治疗方法，”iLLUMINATE主要研究作者Carol Moreno博士说，他是西班牙巴塞罗那自治大学Santa Creu Sant Pau医院血液学顾问“Imbruvica作为单一药物 - 现在与obinutuzumab联合使用 - 为患有CLL的患者提供替代化学免疫疗法的一线治疗。”

　　该机构还更新了ibrutinib标签，以包括其他长期疗效数据，支持其用作CLL / SLL中的单药治疗，来自III期RESONATE和RESONATE-2试验的大约5年随访数据。

　　“这一标签更新建立在Imbruvica在CLL / SLL患者一线治疗，单药治疗或与其他治疗相结合的既定疗效和安全性的基础上，”临床开发和全球医疗事务副总裁Craig Tendler博士说。 ，Janssen Research&Development，LLC。“这一里程碑代表了我们继续致力于开发基于Imbruvica的非化疗方案，以满足CLL / SLL患者的临床需求。”

　　国际，开放标签，随机，III期iLLUMINATE试验以1：1的比例随机分配了229名患者，每日接受420 mg连续依鲁替尼加上1000 mg obinutuzumab，分别于第1-2天和第1周期第8天和第15天分娩，随后的28天周期的第1天，共6个周期; 或者在每个28天周期的第1天和第15天施用0.5mg / kg苯丁酸氮芥，进行6个周期加上obinutuzumab方案。

　　主要终点是由IRC评估的PFS); 次要终点是高风险患者群体中的PFS-具有17p缺失[del(17p)] / TP53突变，11q缺失[del(11q)]和/或未突变的IGHV的那些不可检测的微小残留病(uMRD)，总体反应率(ORR)，总生存期(OS)，输注相关反应(IRR)和安全性的疾病发生率。由IRC测定的依那普仑/ obinutuzumab进展的患者被允许用依鲁替尼单药治疗进行二线治疗。

　　为符合入组条件，未接受过治疗的患者≥65或<65岁，累积疾病评定量表(CIRS)评分> 6，肌酐清除率(CrCI)<70 mL / min，和/或del(17p)或TP53突变。中位年龄为71岁(范围40-87)，65%的患者具有高风险的基因组特征。52%的患者总体上患有Rai III或IV疾病，而27%的依鲁替尼治疗患者和38%接受苯丁酸氮芥治疗的患者体积较大。

　　在依鲁替尼组中，62%的患者具有未突变的IGHV疾病，12%具有del(11q)，16%具有del(17p)和/或TP53突变。在苯丁酸氮芥/ obinutuzumab组中，53%的患者患有未突变的IGHV疾病，19%患有del(11q)，20%患有del(17p)和/或TP53 - 突变病。依鲁替尼组中33%的患者的CIRS评分> 6，而接受化学免疫治疗的患者为31%; 依鲁替尼组中23%的CrCI <60 mL / min，而接受苯丁酸氮芥的患者为33%。

　　其他结果表明：该患者的高风险疾病，其包括那些具有17p缺失/ TP53突变，11Q缺失或未突变IGHV -谁用的依罗替尼组合治疗经历进展或死亡的风险的减少85%(HR， 0.15; 95%CI，0.09-0.27)。IRC评估的依鲁替尼/ obinutuzumab组的总反应率为89%，而苯丁酸氮芥/ obinutuzumab组为73%。

　　两组中尚未达到OS(HR，0.92; 95%CI，0.48-1.72; P.= .81)。莫雷诺补充说，苯丁酸氮芥臂上有46名患者(40%)已接受单药依鲁替尼治疗。

　　当通过IRC和研究者评估评估时，依鲁替尼联合obinutuzumab也导致ORR和完全缓解(CR)或CR的改善，骨髓恢复不完全(CRi)率。在IRC评估中，依鲁喹嗪/奥比珠单抗的ORR和CR / CRi率分别为88%和19%，而依那普仑/ obinutuzumab分别为73%和8%。通过研究者评估，ORR和CR / CRi率分别为91%和41%，分别为81%和16%。

　　在高风险人群中，Moreno指出IRC评估的依鲁替尼/ obinutuzumab和苯丁酸氮芥/ obinutuzumab的ORR率分别为90%和68%; CR / Cri率分别为14%和4%。最小残留病(MRD)分析显示，当在骨髓和/或外周血中测试时，在依鲁替尼/ obinutuzumab中35%的患者中实现了ITT群体中的uMRD，而苯丁酸氮芥/ obinutuzumab中的25%。在高风险人群中，接受依鲁替尼/奥比珠单抗治疗的患者中27%达到外周血和/或骨髓中的uMRD，而使用苯丁酸氮芥/奥比珠单抗治疗的患者为15%。

　　依鲁替尼联合obinutuzumab也显示出下一次治疗的时间延长。两组均未达到中位数(HR，0.06; 95%CI，0.02-0.18; P.<.0001)与对照组相比，结果显示依鲁替尼方案需要二线治疗的风险降低94%。此外，依鲁替尼组4%的患者需要对复发性疾病患者进行抢救治疗，而化学免疫治疗组的患者为44%。

　　依鲁替尼布治疗中位数为29.3个月，obinutuzumab治疗时间为4.6个月，而依那普仑和obinutuzumab治疗时间分别为5.1个月和4.6个月。接受依鲁替尼治疗的患者中有30%停止治疗; 停药的主要原因是不良事件(AE; 16%)。

　　安全性概况与单独使用每种药剂预期的AE相一致。在AE期间，在依鲁替尼和苯丁酸氮芥组中报告的最常见的AE-定义为从最初剂量到最后一剂治疗或开始随后的抗肿瘤治疗后30天的时间 - 是中性粒细胞减少症(依鲁替尼组为43%，而依鲁替尼组为63%)苯丁酸氮芥)，血小板减少症(35%vs 25%)，腹泻(34%vs 10%)，咳嗽(27%vs 12%)，IRRs(25%vs 58%)，关节痛(22%vs 10%)，发热( 19%vs 26%)，贫血(17%vs 25%)和恶心(12%vs 30%)。由于6%的依鲁替尼患者的IRR导致Obinutuzumab剂量中断，而苯丁酸氮芥的剂量则为30%。

　　AE期间≥3级AE在依鲁替尼/奥比珠单抗治疗的患者中占77%，而苯丁酸氮芥/ obinutuzumab患者为72%。双臂报告最常见的是中性粒细胞减少症(依曲坦布组为36%，苯丁酸氮芥组为46%)，血小板减少症(19%对10%)，肺炎(7%对4%)，发热性中性粒细胞减少症(4%对6%)，IRRs (2%vs 8%)和贫血(4%vs 8%)。
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