艾曲波帕用于患有免疫性血小板减少症的儿童

　　艾曲波帕目前是美国食品和药物管理局批准的唯一一种用于治疗儿童慢性免疫性血小板减少症(ITP)的血小板生成素受体激动剂。这种口服，每日一次的治疗在儿童中显示出有利的疗效和不良反应。

　　对患有慢性免疫性血小板减少症的成年患者，促血小板生成素受体激动剂艾曲波帕被证明是安全、可耐受且有效的。研究者进行了一项研究(PETIT2)，探究该药物对慢性免疫性血小板减少症的儿童患者的安全性和有效性。

　　两项多中心，双盲，安慰剂对照临床试验(PETIT 艾曲波帕治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)血小板减少症儿童患者的疗效和安全性研究]和PETIT2 [儿童慢性免疫性血小板减少症(ITP)新药物研究，低血小板计数的血液紊乱，可导致容易瘀伤，牙龈出血和/或体内出血])证明有效提高血小板计数，减少出血，并且减少了伴随ITP疗法的需要，并且具有相对较少的副作用。最常报告的与药物相关的不良反应包括头痛，恶心和肝胆实验室异常。儿童的长期安全性数据有限，成人研究未发现血栓形成，骨髓纤维化或白内障形成的临床显着增加。艾曲波帕还被批准用于治疗难治性严重再生障碍性贫血(AA)，并且有可能在IT​​P和严重AA以及与血小板减少症相关的其他病症中扩大使用。并且成人研究未发现血栓形成，骨髓纤维化或白内障形成的临床显着增加。艾曲波帕还被批准用于治疗难治性严重再生障碍性贫血(AA)，并且有可能在ITP和严重AA以及与血小板减少症相关的其他病症中扩大使用。并且成人研究未发现血栓形成，骨髓纤维化或白内障形成的临床显着增加。艾曲波帕还被批准用于治疗难治性严重再生障碍性贫血(AA)，并且有可能在IT​​P和严重AA以及与血小板减少症相关的其他病症中扩大使用。

　　介绍

　　免疫性血小板减少症(ITP)是儿童中最常见的自身免疫性血细胞减少症，定义为孤立的低血小板计数(<100×10 9)/ L)在没有根本原因的情况下。大多数患有ITP的儿童不会出现明显的出血症状，并且在诊断后12个月内会出现血小板减少症的自发消退。然而，高达25%的这些儿童患有慢性ITP，有些患者出现明显的出血症状或需要继续治疗的出血风险。关于儿童慢性ITP的管理尚未达成共识。用于治疗慢性ITP的治疗选择包括利妥昔单抗，口服免疫抑制剂，血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)和脾切除术。口服TPO-RA 艾曲波帕于2015年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于慢性ITP患儿。

　　TPO-RA的生物学

　　TPO

　　1958年，Kelemen及其同事推测存在一个调节血小板数量和产量的因子。1 1994年，4个研究组独立确定并克隆了TPO。2 ⇓ - 4的TPO基因位于染色体3q27 5并编码353个氨基酸的前体蛋白，其在肝中合成。翻译后修饰导致去除蛋白和糖基化的22个氨基酸的C-末端部分的。得到的蛋白质是4-螺旋束细胞因子，其与氨基末端的促红细胞生成素样结构域和独特的羧基末端结构域具有序列同源性。受体结合活性似乎存在于促红细胞生成素样结构域中(图1)。

　　图1。

　　血小板生成素信号传导的重要分子，包括艾曲波帕结合位点。GRB2，生长因子受体结合蛋白2; RAF，快速加速纤维肉瘤; SOS：七子之子。

　　TPO通过与MPL编码的特定细胞表面受体结合而发挥其作用。该基因首先被描述为鼠骨髓增生性白血病病毒的原癌基因，并在巨核细胞，血小板和造血干细胞上表达。蛋白质产物c-mpl是1型同源二聚体受体，通常是无活性的。TPO在2个主要残基D261和L265处与远端细胞因子同源受体结构域结合，在残基F104周围相互作用(先天性无巨核细胞血小板减少症异常)，并激活受体。这导致二聚体的膜内部分的近似和预先结合的JAK2的磷酸化与通过STAT，ERK和PI3K的下游信号传导(图1)。

　　开发TPO作为药理学试剂

　　rhTPO和PEG-rHuMGDF。

　　从1995年开始，在晚期癌症患者中研究了聚乙二醇化形式的重组人巨核细胞生长和发育因子(PEG-rHuMGDF)。7到2001年，聚乙二醇化和非聚乙二醇化形式的重组全长血小板生成素(rhTPO)分子都在临床试验中，这些人都是在献血小板的健康个体和化疗诱导的血小板减少症的情况下进行的。这些研究表明，rhTPO的施用在第5天左右开始单次注射后增加血小板计数，10至12天后血小板计数达到峰值。然而，在检测rhTPO在急性髓性白血病和干细胞移植中化疗诱导的血小板减少症中的有效性的试验中，血小板计数> 20×10 9 / L或减少血小板输注需求的时间没有改善。。接受较少骨髓抑制化疗的患者确实表现出最低血小板计数改善和血小板减少持续时间缩短。然而，在急性髓性白血病和移植缺乏成功后，以及在给予PEG-rHuMGDF后证明交叉反应抗体形成内源性TPO后，对rhTPO的热情减弱，这导致健康参与者显着的血小板减少症。这阻碍了这些药物的进一步发展，并促使寻找替代分子来刺激血小板生成。然而，rhTPO的发展仍然在美国之外，中国仓鼠卵巢细胞中产生的全长糖基化蛋白被批准作为中国慢性ITP的一线治疗。最近的一项研究证明了这种分子在妊娠期间在ITP中的功效。

　　第二代TPO-RA。

　　筛选肽文库导致几种能够刺激巨核细胞增殖和血小板生成的小分子的发展。已经开发了几种用于临床的血小板生成素激动剂，并且romiplostim(由2个与Fc结构域偶联的短肽组成的肽体)和艾曲波帕已被FDA批准用于患有慢性ITP的成人。目前，艾曲波帕是唯一被批准用于患有慢性ITP的儿科患者的TPO-RA。还在各种临床前和临床模型中评估了其他小分子TPO-RA。所有这些分子都通过刺激巨核细胞和造血干细胞上的TPO受体起作用，导致血小板和巨核细胞的产生增加但是这些分子与内源性TPO不具有序列同源性。

　　艾曲波帕的分子结构和作用机制

　　艾曲波帕是一种小分子非肽激动剂，结合在TPO受体的近膜结构域内(残基H499)，通过JAK / STAT，AKT和MAPK途径产生信号，类似于TPO的信号传导机制(图1))。因为它与H499结合，艾曲波帕不与鼠mpl结合。该残基在小鼠中不保守，这意味着它对人和非人灵长类动物具有特异性。

　　艾曲波帕是一种联苯腙，在结构上不同于内源性TPO(图2)。因此，艾曲波帕通过跨膜结构域内的结合非竞争性激活TPO受体以启动信号级联，这导致巨核细胞的增殖和分化，并导致产生更多数量的血小板。因为艾曲波帕与c-mpl上与内源性TPO不同的位点结合，所以艾曲波帕在TPO信号传导中的作用可能是相加的，即使在巨核细胞培养物中存在高原浓度的TPO时，额外的增殖也是如此。

　　图2。

　　艾曲波帕三聚氰胺的分子(2D)结构。

　　药物代谢

　　艾曲波帕在口服给药后主要排泄到粪便中，这表明消除的主要器官是肝脏。一些研究表明肝脏摄取是由有机阴离子转运肽1B1(OATP1B1)介导的，并且肠道摄取可能部分由乳腺癌耐药蛋白介导。艾曲波帕主要通过CYP1A2和CYP2C8酶(以形成单氧合产物)和UGT1A1和UGT1A3(以形成葡糖苷酸共轭物)，虽然在人类中，大部分的循环艾曲波帕的排泄作为未改变的药物代谢。这些特性有助于解释所观察到的肝脏毒性(药物主要代谢并通过肝脏清除)，如下面所讨论。

　　血细胞中艾曲波帕的浓度为血浆浓度的约50%至79%，并且血浆艾曲波帕是高度蛋白质结合的(> 99%)。在健康个体中血浆消除半衰期为约21至32小时，在患有ITP的个体中为26至35小时。

　　临床开发和目前的适应症

　　艾曲波帕在成人慢性ITP患者中的应用

　　艾曲波帕首次在成人慢性ITP患者的试验中进行评估。Bussel等[ 22]首先评估了艾曲波帕在难治性慢性ITP患者中的疗效和安全性，并证实了血小板计数的剂量依赖性升高。

　　艾曲波帕耐受性良好，副作用最小。 Bussel等人的研究还表明，艾曲波帕治疗减少了对伴随治疗和使用救援疗法的需求，以及改善与健康相关的生活质量。这个关键的研究结果导致了第一个FDA批准的波帕2008年成人ITP患者。随后的成人3期双盲，安慰剂对照研究表明，对于大多数慢性ITP患者(~70%至80%)，艾曲波帕可有效提高血小板计数并减少出血。响应艾曲波帕在本研究中被定义为实现50血小板计数至400×10 9/ L在研究期间的任何评估点。

　　儿科试验

　　在PETIT试验中评估了艾曲波帕的有效性和安全性，该试验评估了患有ITP的儿科患者(PETIT：来自慢性特发性血小板减少性紫癜患者的血小板减少症患儿的艾曲波帕的功效和安全性研究; PETIT2：新研究儿童慢性免疫性血小板减少症[ITP]的药物治疗，低血小板计数的血液紊乱，可导致容易瘀伤，牙龈出血和/或体内出血)。PETIT和PETIT2是2期和3期随机，多中心，安慰剂对照试验。岁的儿童1至17年，ITP，历时6个月以上，并且<30×10血小板计数9/ L在入组时接受过至少1次ITP治疗，包括在内。接受稳定剂量的慢性ITP治疗的患者被允许继续进行伴随治疗。

　　PETIT是一个3部分，多中心，2/3期试验。该研究将每个年龄组的少数儿童纳入24周的开放标签，剂量发现阶段，随后的患者参加了为期7周的随机，双盲，安慰剂对照部分的试验，随后通过17至24周的开放标签扩展。 PETIT2是一项3期，2期随机，多中心，安慰剂对照研究，在北美洲，南美洲，欧洲和亚洲的12个不​​同国家的38个中心进行。这项研究包括13周的随机，双盲，安慰剂对照的部分，然后在此期间，所有患者均接受波帕24周的开放期。

　　在这些研究中使用艾曲波帕导致血小板计数改善，出血严重程度降低，以及ITP伴随治疗的减少或中止(表1)。总的来说，艾曲波帕被证明是安全的并且耐受性良好。在PETIT和PETIT2中，主要结果是在没有救援疗法的情况下达到≥50×10 9 / L 的血小板计数。救援治疗被定义为伴随治疗的剂量递增和需要额外的治疗，血小板输注，或脾切除。

　　表格1。

　　PETIT和PETIT2的结果总结

　　与健康有关的生活质量

　　儿童ITP工具(KIT)问卷用于评估儿科ITP患者的健康相关生活质量。KIT调查问卷由PETIT试验的研究参与者完成，但未在PETIT2试验中完成。24周后在PETIT的开放标签部分处理的，有在KIT得分那些服用波帕适度增加，但这些改进没有统计学显著。艾曲波帕格已被证明可以改善成人与健康相关的生活质量，并且肯定需要在儿科人群中进一步研究。

　　不良事件

　　总体而言，艾曲波帕耐受性良好。在PETIT和PETIT2中，在试验期间报告的最常见的不良反应包括头痛，上呼吸道感染，鼻咽炎，腹泻和转氨酶。临床显著的不良反应是这两项试验罕见。
 

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