艾曲波帕在重型再生障碍性贫血中的临床研究 药效性如何？

　　在重症再生障碍性贫血(SAA)中对IST缺乏反应的原因尚不清楚，但主流观念包括可能在IST中存活的自身反应性T细胞和/或更原始的造血隔室的显着破坏，在自身免疫损伤后阻碍祖细胞的萌芽。受控。在少数情况下，隐藏的潜在遗传缺陷可能导致对IST的无反应，并且其他方法可能更适合于所选择的组。尽管有更强烈的IST方案，但血液学反应率没有改善的观察结果反对存在不适应免疫抑制的自身反应细胞。因此，无法从严重的干细胞缺陷中恢复的骨髓不足的概念变得更加优势。不幸的是，用生长因子刺激这种原始区室的努力，例如促红细胞生成素，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，干细胞因子和白细胞介素等，已经无济于事。大约10年前，刺激巨核细胞产生血小板的血小板生成素(Tpo)受体激动剂被批准用于免疫性血小板减少症。这些药物导致大多数免疫性血小板减少症的难治性病例血小板计数恢复。
 

　　除促红细胞生成素和G-CSF外，Tpo具有独特的性质，可有效刺激造血干细胞(HSCs)。这种激素最初于1994年克隆，最初与巨核细胞刺激和血小板生成有关。然而，在体外和实验数据暗示该生成素也有干细胞的增殖和维持有重要作用。首先，与促红细胞生成素和G-CSF不同，Tpo受体在干细胞中表达。其次，在Tpo受体敲除模型中，除了巨核细胞减少症和血小板减少症外，还观察到HSC显着减少。第三，Tpo通常与培养中的其他生长因子和白细胞介素一起用于体外刺激干细胞。四，骨髓衰竭，无巨核细胞血小板减少症，在TPO受体(C-MPL)突变的罕见形式导致了多向血细胞减少和人类显著HSC赤字。因此，TPO模拟在理论上是在再生障碍性贫血和相关病症改善造血功能活性。SAA患者中内源性Tpo血清水平升高引起了对该方法无效性的担忧。尽管如此，在SAA患者中使用艾曲波帕进行了一项前瞻性剂量递增研究，对初始IST的反应不足。之后，由于在这些早期研究中观察到的单药活性，艾曲波帕在前线与IST结合。
 

　　SAA中的艾曲波帕
 

　　为了克服高内源性Tpo血清水平和可能对该方法的耐药性，单药艾曲波帕在1/2期研究中开发，其中25名SAA患者对初始IST无反应，接受递增剂量从50 mg开始至150 mg 25每2周-mg剂量增量(加速研究)。主要终点是3至4个月的血液学反应。总体而言，11例(44%)达到了血液学反应，其中9例为血小板，9例为中性粒细胞，6例为红细胞谱系(部分患者的反应> 1个谱系)。在一些应答者中，骨髓细胞性相应增加，这与多系回收率一起表明了对艾曲波帕的HSC刺激。在加速研究的扩展队列中(总共43名患者)，响应率保持在约40%，并且继续看到多线改善。在8名患者中观察到克隆进化，包括5名染色体7丢失或部分缺失。该难治性队列中克隆进化的累积发生率约为15%至20%，这与历史上报道的相似。有趣的是，大部分的染色体核型异常的发生早期通常与前6个月开始治疗的。艾曲波帕耐受性良好，主要毒性是上呼吸道感染，发烧和肌肉骨骼疼痛。有在骨髓网硬蛋白沉积或血栓形成显著增加病例。在一些经历了更强烈的血液学反应的患者中，在快速逐渐减量后可以停药，大多数患者不复发。 这些研究导致艾曲波帕作为SAA中对初始IST反应不足的患者的单一药物的批准。
 

　　在一项随访2期研究中， 39名难治性SAA患者接受了150 mg的艾曲波帕起始剂量(没有加速)6个月(固定剂量研究)。选择这种设计，因为加速研究中的大多数反应发生在150mg，表明它是更活跃的剂量。治疗持续时间从3个月或4个月(原始加速研究)延长至6个月(固定剂量研究)以捕获可能发生长达6个月的反应。这些数据仅在撰写本文时以抽象形式呈现。总共有39人中有19人(49%)符合6个月时的血液学反应标准。与加速研究相比，固定剂量研究中涉及> 1系的反应更频繁6个月; 它们在大多数应答者中被观察到，并且几乎总是等同于实现输血独立性。在对药物进行中位随访12个月后达到强烈反应标准的18名患者中，有13名患者停用了艾曲波帕，血细胞计数没有显着下降。在剩下的复发患者中，艾曲波帕成功地恢复了血细胞计数。
 

　　在这个队列中，39个中有6个发生了细胞遗传学异常。有趣的是，所有这些都发生在药物开始后的前6个月内。这些早期的细胞遗传学异常表明，艾曲波帕可能刺激骨髓预先存在的克隆，导致它们在前6个月的早期评估中出现。虽然克隆进化的累积发生率与历史经验相比没有差异，但早期的动力学表明存在因果关系。在基线进行的全外显子组测序与血液学反应或克隆进化的重要结果无关。对这些数据的完整报告将提供额外的见解难治SAA的波帕的活动。
 

　　总之，对于对初始IST反应不足的二线SAA患者，艾曲波帕的血液学反应率约为40%至50%。考虑到更快和更强大的血液学恢复，150mg的起始剂量持续6个月似乎是最佳的，这使得在大多数应答者中成功停用了艾曲波帕。到目前为止，大约15%至20%的异常细胞遗传学与SAA中没有艾曲波帕的IST方案的丰富历史经验一致。尽管如此，细胞遗传学异常已经在历史队列观察到长达10年; 因此，对艾曲波帕治疗的患者进行更长时间的随访对于确定这种风险非常重要。
 

　　艾曲波帕在第一线与IST结合使用
 

　　接下来的发展步骤将艾曲波帕与SAA中最活跃的IST方案，马ATG / CsA，以及不适合造血干细胞移植(HSCT)的患者(缺乏供体，高龄，合并症和/或患者偏好)相结合。这3种药物方案，它结合2种免疫抑制剂和骨髓的刺激剂，在美国国立卫生研究院(NIH)的开发单独探讨其可行性，在安全性方面，以及地址马ATG / CSA的限制，这即“上限”回应率为60%至70%，只有少数人完成(历史上约为10%); 复发率(约1/3的反应者); 和长期的克隆进化(~15%)。因此，选择6个月完全反应的主要终点为30%或更高，因为它与更好的存活率和更少的晚期事件相关。鉴于试试验的最佳剂量，被选择的150毫克起始剂量与IST总共6个月进行组合。马ATG / CsA常见肝酶异常，这是10%患者中观察到的使用艾曲波帕的毒性之一。因此，艾曲波帕的开始在IST后延迟2周，直到肝酶在30名患者的初始队列中正常化或接近正常化(组群1)。在该组中，总体血液学反应为80%，其中33%完成。在随后的31名患者(队列2)的队列中，艾曲波帕也在第14天开始，并且考虑到长期使用该药剂的克隆进化的担忧，持续时间缩短为3个月。在该队列2中，6个月的回复率总体上为87%，完成率为26%。3个月和6个月之间完全反应的轻微下降和一些反应的丧失导致在随后的31名患者队列中恢复6个月的疗程(第3组)。在这个群体中 根据先前2个队列的经验，艾曲波帕在第1天开始与IST一起给予关于增加肝毒性的关注的减轻。在该组中，总体血液学反应率为95%，在6个月时完成58%。最新队列3的结果显示，历史完整反应率(约10%)增加了近6倍，并且与队列1和2相比，完全反应率几乎翻了一倍。在第1天同时启动所有药物是最佳的。在这项针对所有队列的研究中，血液计数的快速恢复以及输血负担和住院就诊的减少使生活质量得以提高。整体血液学反应率为95%，6个月时完成58%。最新队列3的结果显示，历史完整反应率(约10%)增加了近6倍，并且与队列1和2相比，完全反应率几乎翻了一倍。在第1天同时启动所有药物是最佳的。在这项针对所有队列的研究中，血液计数的快速恢复以及输血负担和住院就诊的减少使生活质量得以提高。整体血液学反应率为95%，6个月时完成58%。最新队列3的结果显示，历史完整反应率(约10%)增加了近6倍，并且与队列1和2相比，完全反应率几乎翻了一倍。在第1天同时启动所有药物是最佳的。在这项针对所有队列的研究中，血液计数的快速恢复以及输血负担和住院就诊的减少使生活质量得以提高。在第1天同时开始所有药物似乎是最佳的。在这项针对所有队列的研究中，血液计数的快速恢复以及输血负担和住院就诊的减少使生活质量得以提高。在第1天同时开始所有药物似乎是最佳的。在这项针对所有队列的研究中，血液计数的快速恢复以及输血负担和住院就诊的减少使生活质量得以提高。辅助实验室检测显示，与基线样本相比，治疗后体外骨髓祖细胞增加，表明恢复到功能更正常的骨髓。在6个月的总血液学反应速率为所有群组(N = 92)为87%，39%是完整的，其在6个月达到30%或更高的完全缓解率的协议的主要终点。

　　在前期3种药物治疗方案研究中报道了长期的复发和克隆进化事件; 然而，随访时间相对较短(中位数为18个月)。在队列1和队列2的一部分中，CsA在6个月时停止; 这导致54%的复发率，这高于历史上单独使用IST观察到的复发率。因此，该协议在队列2的后半部分被修正，以允许后6个月的持续固定低剂量CsA(2毫克/千克)(共计2年)，从而导致复发率降低大约15%。为2mg / kg的剂量是基于与在复发率降低有关该剂量先前经验选择的。迄今为止，克隆进化率的2年累积发生率约为8%，与此时没有艾曲波帕的IST的历史数据相比，有利的是〜8%。值得注意的是，大部分的细胞遗传学异常已在早期的前6个月(7 5)检测到的，例如在耐火SAA艾曲波帕的初始试验性研究中观察到。在某些情况下，核型异常与不良计数或骨髓发育不良无关，有时是短暂的。治疗前骨髓细胞的辅助分子分析与血液学反应或克隆进化风险无关。该观察结果与之前的报告一致，其中预处理突变状态与结果并不普遍相关。中位随访18个月后，所有队列的总生存率为97%(置信区间为95%，94-100)，干细胞移植检查数据为99%(置信区间为95-100) 。
 

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