艾曲波帕在严重再生障碍性贫血中使造血功能全面恢复

　　近期，研究人员用艾曲波帕(Eltrombopag)恢复难治性严重再生障碍性贫血的三线性造血功能，以研究其药效的反应。在一项试验剂量递增研究中对25名患有IST难治性SAA患者的初始队列进行了治疗，给予艾曲波帕3至4个月。观察到44%的血液学反应。血细胞计数的改善通常是坚固耐用的。研究设计允许响应患者继续使用延伸臂中的eltrombopag，并且我们注意到随着时间的推移，多个谱系的持续计数改善。在3至4个月的反应评估中，两名无反应的患者进化为单体性。
 

　　研究方法

　　患者符合纳入分别为12岁或以上和先前诊断有SAA，通过标准的标准所定义的难治的基于抗胸腺细胞球蛋白IST的至少1个疗程开始至少6个月以前，和血小板计数<30×10 3/μL。40岁以下患者使用二环氧丁烷测试排除了范可尼贫血，并且没有患有家族性骨髓衰竭或先天性角化不良的临床特征的患者。

　　研究终点

　　主要终点是3至4个月的血液学反应，并通过以下标准中的一项或多项定义为单线或多线恢复：(1)血小板反应(增加至基线以上20×10 3 /μL或稳定血小板计数输入依赖于进入议定书的人输血独立至少8周); (2)红细胞反应(当预处理血红蛋白<9 g / dL时，定义为血红蛋白增加1.5 g / dL，或者在输血患者中，红细胞输注单位减少绝对数量为at连续8周输血至少4次，与之前8周的治疗前输血次数相比); (3)中性粒细胞反应(当预处理绝对中性粒细胞计数[ANC] <0.5×10时)3 /μL作为ANC增加至少100%，或ANC增加> 0.5×10 3 /μL，以及使用不良事件的通用术语标准测量的毒性特征。

　　次要终点是血细胞计数变化为连续变量，出血发生率，血清TPO变化，与健康相关的生活质量(通过医学成果研究36项目简表一般健康调查，第2版;质量 - 公制)和克隆进化为单体7或复杂的细胞遗传学。如前所述测量外周血细胞中的端粒长度并分析其作为响应或克隆进展的预测因子。 DNA使用单核苷酸多态性(SNP)来自Affymetrix的基于CytoScan高密度微阵列骨髓单核细胞用于比较基因组杂交(CGH)萃取。

　　统计分析

　　我们使用2阶段“极小极大”设计，其响应概率≤10%作为零假设，响应概率≥30%作为初始患者队列中的替代假设。我们添加了第二组18名患者，以探索该患者群体的克隆进化速率并更好地确定反应率，将单克隆7或复杂细胞遗传学作为探索性次要终点克隆进化添加。单变量和多变量逻辑回归模型用于评估风险因素对反应概率和克隆进化的影响。使用R和S-plus软件包计算数值结果。

　　结果

　　患者特征

　　共有44名患者参加了研究，其中43名患者接受了eltrombopag。先前报道了前25名患者的初步结果。一名患者的诊断在研究开始后但在eltrombopag开始之前被重新分类为发育不全的MDS。整个队列的特征如表1所示。6名患者在研究开始时符合非常严重的再生障碍性贫血的标准，定义为SAA和中性粒细胞计数<200 /μL。在整个研究中，3名患者接受稳定剂量的环孢菌素治疗。一名患者在短时间内接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，并且未评估该患者的中性粒细胞反应。

　　基线时的患者特征

　　血液学反应

　　我们之前报道，最初的25名患者中有11名(44%)在3至4个月时对eltrombopag有血液学反应。在第二个队列中，我们招募了另外18名患者。其中，18个中的6个在响应评估中至少有1个响应，总体响应率为43个中的17个(40%)。图1A总结了初始响应评估中17个响应者的响应特征。一名患者实现了三线性反应，并且有4种双线性反应。接受血小板输注的15名患者中共有9名患者独立输血。在8名中性粒细胞应答者中，4名最初患有严重的中性粒细胞减少症(<500 /μL)。初始反应的中位时间为12周(范围，8-14周)。在药物的中位时间为6个月(范围3-21个月)后，9名应答者符合标准应答标准，定义为不再符合SAA标准。应答者和无应答者之间出血事件和感染的数量没有显着差异。

　　通过血统回应eltrombopag。这些维恩图显示了在响应评估(A)时具有单线和多线响应的患者数量以及在随访时的最佳响应(B)。所有生物学最佳反应都包括在B组中，包括血红蛋白增加> 1.5 g，即使它开始> 9 g / dL。受影响的谱系由圆的阴影表示。

　　在延伸组中，共有14名应答者继续使用eltrombopag，药物的中位时间为12个月(范围为6-37个月)。继续使用eltrombopag的大多数患者继续表现出血液学改善，并且7最终实现了三线性反应。纵向响应如图2所示。图1B总结了随访期间获得的最佳血液学反应。一名无反应者在停用eltrombopag后4周达到了应答标准，迄今为止超过4个月未进行任何其他治疗，血小板计数为15至20×10 3/μL。在进入方案前一年内接受红细胞输血依赖的第二名患者在16周时未达到应答标准，并且停用了eltrombopag。她的网织红细胞计数继续增加，并且她不需要红细胞输注超过2年，血红蛋白稳定在10 g / dL(截至撰写本文时)。因此，考虑到这2个延迟的反应，43名患者中的19名(44%)在进入方案后显示出显着的临床改善。

 

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