研究发现艾曲波帕治疗后有严重皮肤毒性反应

　　免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性疾病，其特征在于血小板减少症。抗血小板抗原和细胞免疫的自身抗体介导血小板消耗增加和血小板生成受损。粘膜皮肤出血很常见，可能会发生胃肠道或颅内出血。随着血小板计数降低，出血风险增加，治疗主要是为了增加血小板> 30×10。患有慢性ITP(超过12个月)的患者常常对皮质类固醇和/或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的一线治疗和利妥昔单抗或其他免疫抑制剂的二线治疗无反应。
 

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　　血小板生成素受体(TPO-R)激动剂代表慢性ITP的新型治疗剂。最近批准了两种与巨核细胞上的TPO-R结合的激动剂。艾曲波帕每天口服一次，Romiplostim每周皮下注射一次。与TPO-R跨膜结构域相互作用促进增殖和巨核细胞分化(Bussel 等人，。安慰剂对照试验已证实50-60%的患者有效。耐受性良好，波帕停药由于不良反应与安慰剂(Bussel同样频繁等人。关注集中于肝毒性和血栓栓塞事件，在3·8-4%看见的每个。关于艾曲波帕的皮肤不良反应的知识很少。一项III期研究描述了艾曲波帕的3/88患者的皮疹与安慰剂组的1/29患者相比，未指明严重程度。我们描述了三名具有显着的艾曲波帕诱导的皮肤毒性的患者。

　　患者是一名81岁的男性，患有18个月的ITP病史，最初对泼尼松龙/ IVIG有反应。他在4个月时首次复发用地塞米松治疗; 随着血小板增加，发生深静脉血栓形成(DVT)。由于冠心病，维生素K拮抗剂在长期存在的乙酰水杨酸中加入6个月。诊断后12个月出现第二次复发，其中鼻出血，瘀点和血小板为30×10 9 / l。患者拒绝接受脾切除术。由于DVT史，艾曲波帕以较低剂量(25mg)开始。患者的血小板反应为300×10 9/ 14天，但是小腿肌肉静脉血栓形成。重新引入维生素K拮抗剂，并且艾曲波帕格暂停。14天后，艾曲波帕以每4天减少25毫克的剂量恢复，并且由于次优应答而在另外14天后增加至每日给药，而IVIG持续血小板计数。12天后，发生瘙痒，融合的斑丘疹性出疹，迅速发展为严重的红皮病(根据不良事件的常用术语标准，3级毒性)。患者选择停止艾曲波帕格。他接受了局部IV类糖皮质激素的强烈治疗。症状在24小时内缓解。皮肤恢复4-5周。每周将治疗改为Romiplostim1μg/ kg体重， 1)。

　　图1

　　与患者1中的TPO-R激动剂相关的血小板计数和不良事件.A，乙酰水杨酸; IVIG，静脉注射免疫球蛋白。

　　患者2是一名59岁的男性，ITP对14年前诊断出的皮质类固醇有反应。血小板计数在20-100×10 9 / l 之间波动而没有出血。他对几种药物过敏，包括氨氯地平和头孢菌素，并定期进行血液透析。诊断后13年加重血小板减少5×10 9 / l，血小板增加至40×10 9 / l时皮质激素有一定反应，但逐渐减少后出现严重血小板减少症。血液学调查显示骨髓增生异常综合征(MDS)伴有难治性血细胞减少和多系发育不良。尽管有MDS，但人们认为会加重血小板减少症的免疫机制。艾曲波帕以50mg / d开始，血小板增加至45-55×10 9/ l在4周内。治疗3个月后，出现了瘙痒，快速进展的出疹。患者停止使用艾曲波帕，并在胃肠道出血和血小板计数为8×10 9 / l 后不久出现。每周开始使用Romiplostim150μg，并增加至250μg。血小板增加超过30×10 9 / l，同时出血停止。

　　患者3是患有慢性ITP并且对乙酰水杨酸，青霉素和头孢呋辛过敏的历史的77岁女性。5年前记录了轻度血小板减少症，ITP在2年后被诊断出来。在硬膜外麻醉之前成功引发皮质类固醇治疗慢性背痛; 血小板计数为10×10 9 / l。四个月后，她出现血小板减少症(11×10 9/ l)在择期手术之前。避免使用皮质类固醇，并且由于合并症而未考虑脾切除术。艾曲波帕以每天50毫克开始。2天后发生出疹，瘙痒和口腔红斑。由于进展，患者在另外2天后停止了艾曲波帕格。尽管持续出现异常情况，但治疗仍与抗组胺药一起重新开始。血小板计数在14天内增加至200×10 9 / l，促使每日减少至25 mg艾曲波帕。瘙痒性出疹症在4周内缓慢消退。目前患者在艾曲波帕和抗组胺药治疗下已有10个月，血小板计数保持在100-200×10 9 / l，无其他并发症。

　　继瑞士艾曲波帕登记(2010年6月)后，我们中心发生了3例明显的皮肤不良事件，从轻度出疹到严重的红皮病。这3名患者中有2名已知其他药物的多过敏反应。所有三名患者在没有咨询血液科医生的情况下停止了艾曲波帕格，强调了他们症状的紧迫性。这是非常重要的，因为血小板由于潜在的反弹效应而迅速恢复到基线或以下，从而使患者出血的风险增加，特别是在伴随的抗血小板或抗凝治疗的情况下(Neunert 等，2011 ; Provan 等，2010))。较低剂量的艾曲波帕(25毫克)显然不能防止皮肤反应。在较温和的情况下，重新开始使用艾曲波帕和抗组胺药是安全的。在2例患有红皮病的严重出血性病例中，治疗转为Romiplostim而没有不良皮肤反应(表 1)。

　　表1. 艾曲波帕引起的患者特征和皮肤不良反应

　　不良事件(AE)严重的红皮病，瘙痒症严重的出疹，瘙痒轻度出疹，口腔红斑，瘙痒。

　　每一种新药都需要进行细致的上市后监测，以优化患者的安全。随机临床试验中观察到皮疹如副作用中只有2-3%的患者(Bussel 等人，2007年，2009年 ;程等人，2011)。尚未报道相关的皮肤毒性。据我们所知，这是艾曲波帕引起的严重皮肤毒性的第一份报告。

　　由于患者数量有限，我们只能假设艾曲波帕引起的皮肤毒性的危险因素。3名患者中有2名对其他药物过敏，这是进一步药物过敏的危险因素。由于两名患者在没有不良反应的情况下耐受Romiplostim，因此与TPO-R激动剂相关的皮肤毒性似乎不代表一类效应。

　　对于轻度皮疹的患者，可以尝试继续使用艾曲波帕和抗组胺药。然而，在患有红皮病的严重病例中，应停止使用艾曲波帕，并考虑包括Romiplostim在内的其他方式。有必要进行更长时间的观察性研究，以确定TPO-R激动剂诱导的皮肤毒性的危险因素。
 

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