乐伐替尼治疗患者中会发生哪些副作用？

　　注意事项

　　高血压。在DTC(分化型甲状腺癌)中，73%的乐伐替尼患者(44%3-4级)发生高血压。在RCC(肾细胞癌)中，42%的乐伐替尼 +依维莫司(13%3级)患者发生高血压。29%的患者出现收缩压≥160mmHg，舒张压≥100mmHg的患者有21%。在HCC(原发性肝癌)中，45%的LENVIMA(乐伐替尼)治疗患者(24%3级)发生高血压。HCC未报告4级高血压。

　　据报道，高血压控制不佳的严重并发症。在开始之前控制血压。1周后监测血压，然后在前2个月每2周监测一次血压，然后在治疗期间至少每月监测一次血压。当高血压被控制或根据严重程度永久停止时，停止并恢复减少的剂量。

　　心脏功能障碍。乐伐替尼可能发生严重和致命的心脏功能障碍。在799例DTC，RCC和HCC患者的临床试验中，3%或更高的心脏功能障碍发生在3%的乐伐替尼治疗患者中。监测临床症状或心功能不全的迹象。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停药。

　　动脉血栓栓塞事件。在接受乐伐替尼或乐伐替尼 +依维莫司的患者中，任何严重程度的动脉血栓栓塞事件发生在2%的RCC和HCC患者和5%的DTC患者中。在所有临床试验中，3-5级动脉血栓栓塞事件的范围为2%至3%。

　　在动脉血栓形成事件后永久停止。动脉血栓栓塞事件后恢复的安全性尚未确定，乐伐替尼尚未在过去6个月内发生动脉血栓栓塞事件的患者中进行过研究。

　　肝毒性。在临床研究中招募了1,327例乐伐替尼治疗的除HCC以外的恶性肿瘤患者，1.4%的患者出现严重的肝脏不良反应。0.5%的患者发生致命事件，包括肝功能衰竭，急性肝炎和肝肾综合征。在HCC中，8%的乐伐替尼治疗患者(5%3-5级)发生肝性脑病。3%的乐伐替尼治疗患者发生3-5级肝功能衰竭。2%的患者因肝性脑病而停用乐伐替尼，1%因肝功能衰竭而停药。

　　在开始前监测肝功能，然后在前2个月每2周监测一次肝功能，并在治疗期间至少每月检查一次。密切监测HCC患者的肝功能衰竭迹象，包括肝性脑病。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停药。

　　肾功能衰竭或损伤。 乐伐替尼可能发生严重的致命性肾功能衰竭或损伤。DTC和HCC分别有14%和7%的乐伐替尼治疗患者出现肾功能损害。3%的DTC患者和2%的HCC患者发生3-5级肾功能衰竭或损害，包括每项研究中的1例致命事件。在RCC中，18%的乐伐替尼 +依维莫司治疗患者(10%3级)报告肾功能损害或肾功能衰竭。

　　开始迅速管理腹泻或脱水/血容量不足。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停止肾功能衰竭或损伤。

　　蛋白尿。在DTC和HCC中，分别有34%和26%的乐伐替尼治疗患者出现蛋白尿。DTC和HCC分别发生3级蛋白尿，分别为11%和6%。在RCC中，31%接受乐伐替尼 +依维莫司(8%3级)的患者发生蛋白尿。

　　在开始前和治疗期间定期监测蛋白尿。如果检测到尿量杆蛋白尿≥2+，则获得24小时尿蛋白。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停药。

　　腹泻。在DTC和HCC治疗的737例乐伐替尼患者中，腹泻发生率为49%(3级为6%)。在RCC中，81%的乐伐替尼 +依维莫司治疗的患者(19%3级)发生腹泻。腹泻是剂量中断/减少的最常见原因，尽管剂量减少，腹泻仍然复发。

　　及时开始治疗腹泻。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停药。

　　瘘管形成和胃肠穿孔。在DTC，RCC和HCC中用乐伐替尼或乐伐替尼 +依维莫司治疗的799名患者中，瘘管或胃肠穿孔发生率为2%。

　　对发生任何严重程度或3-4级瘘管的胃肠穿孔的患者永久停药。

　　QT间隔延长。在DTC中，QV / QTc间期延长发生在9%的乐伐替尼治疗患者中，QT间期延长> 500ms发生在2%。在RCC中，接受乐伐替尼 +依维莫司治疗的患者中有11%发生> 60 ms的QTc间期增加，而6%时QTc间期> 500 ms。在HCC中，8%的乐伐替尼治疗患者发生> 60 ms的QTc间期增加，QTc间期> 500 ms发生在2%。

　　在基线时监测并纠正电解质异常，并在治疗期间定期检查。监测先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，缓慢性心律失常或服用已知可延长QT间期的药物(包括Ia和III类抗心律失常药)的患者的心电图。根据严重程度，在恢复时停止并恢复减少的剂量。

　　低钙血症。在DTC中，9%的乐伐替尼治疗患者发生3-4级低钙血症。在65%的病例中，在有或没有剂量中断或剂量减少的情况下，钙补充后低钙血症得到改善或消退。在RCC中，在6%的乐伐替尼 +依维莫司治疗的患者中发生3-4级低钙血症。在HCC中，在0%的乐伐替尼治疗患者中发生3级低钙血症。

　　至少每月监测血钙水平，并在治疗期间根据需要更换钙。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停药。

　　可逆性后部白质脑病综合征。在1823名接受乐伐替尼作为单一药物的患者的临床研究中，RPLS发生率为0.3%。用MRI确认RPLS的诊断。根据严重程度和神经系统症状的持续性，在恢复时停止并恢复减少剂量或永久停药。

　　出血事件。乐伐替尼可能会发生严重的致命性出血事件。在DTC，RCC和HCC临床试验中，任何等级的出血事件发生在用乐伐替尼作为单一药剂或与依维莫司组合治疗的799名患者中的29%。最常报告的出血事件(所有等级并且发生在至少5%的患者中)是鼻出血和血尿。在DTC中，2%的乐伐替尼治疗患者出现3-5级出血，其中16例接受乐伐替尼且基线时有CNS转移的患者发生1例致命性颅内出血。在RCC中，乐伐替尼 +依维莫司治疗的患者中有8%出现3-5级出血，包括1例致命性脑出血。在HCC中，5%的乐伐替尼治疗患者出现3-5级出血，包括7例致命性出血事件。

　　在临床试验和上市后环境中，乐伐替尼治疗的患者出现严重的肿瘤相关出血，包括致命的出血事件。在上市后监测中，甲状腺未分化癌(ATC)患者比其他肿瘤更常见严重和致命的颈动脉出血。乐伐替尼在ATC患者中的安全性和有效性尚未在临床试验中得到证实。

　　考虑与肿瘤侵入或主要血管(例如颈动脉)浸润相关的严重或致命性出血的风险。在恢复时停止并恢复减少剂量或根据严重程度永久停药。

　　甲状腺刺激激素抑制/甲状腺功能障碍的损害。乐伐替尼损害外源性甲状腺抑制。在DTC中，88%的患者的基线甲状腺刺激素(TSH)水平≤0.5mU/ L. 在基线TSH正常的患者中，57%的乐伐替尼治疗患者在基线后观察到TSH水平升高> 0.5 mU / L. 在RCC和HCC中，分别在24%的乐伐替尼 +依维莫司治疗的患者和21%的乐伐替尼治疗的患者中发生1级或2级甲状腺功能减退。在基线时TSH正常或低的患者中，在基线后70%的乐伐替尼治疗的HCC患者和60%的乐伐替尼 +依维莫司治疗的RCC患者中观察到TSH升高。

　　在开始前监测甲状腺功能，在治疗期间至少每月监测一次。根据标准医疗实践治疗甲状腺功能减退症。

　　伤口愈合并发症。乐伐替尼可发生伤口愈合并发症，包括瘘管形成和伤口裂开。在预定的手术前至少扣留6天。根据足够的伤口愈合的临床判断，在手术后恢复。永久停止伤口愈合并发症的患者。

　　胚胎 - 胎儿毒性。根据其作用机制和动物繁殖研究数据，乐伐替尼可在孕妇服用时造成胎儿伤害。在动物繁殖研究中，在低于推荐临床剂量的剂量下在器官发生期间口服施用替瓦替尼导致大鼠和兔子的胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性。建议孕妇对胎儿有潜在风险; 并告知具有生殖潜力的女性在用乐伐替尼治疗期间使用有效避孕药，并在最后一次给药后至少30天。

　　不良反应

　　在DTC(分化型甲状腺癌)中，在乐伐替尼治疗的患者中观察到的最常见的不良反应(≥30%)是高血压(73%)，疲劳(67%)，腹泻(67%)，关节痛/肌痛(62%)，食欲下降(54 %)，体重下降(51%)，恶心(47%)，口腔炎(41%)，头痛(38%)，呕吐(36%)，蛋白尿(34%)，手掌 - 足底红斑感觉综合征(32%)，腹痛(31%)和发音困难(31%)。最常见的严重不良反应(≥2%)是肺炎(4%)，高血压(3%)和脱水(3%)。不良反应导致68%乐伐替尼治疗患者的剂量减少; 18%的人停止使用乐伐替尼。导致剂量减少的最常见不良反应(≥10%)是高血压(13%)，蛋白尿(11%)，食欲减退(10%)和腹泻(10%);

　　在RCC(肾细胞癌)中，在乐伐替尼 +依维莫司治疗的患者中观察到的最常见的不良反应(≥30%)是腹泻(81%)，疲劳(73%)，关节痛/肌痛(55%)，食欲减退(53%)，呕吐(48%)，恶心(45%)，口腔炎(44%)，高血压(42%)，外周性水肿(42%)，咳嗽(37%)，腹痛(37%)，呼吸困难(35%)，皮疹(35%)，体重下降(34%)，出血事件(32%)和蛋白尿(31%)。最常见的严重不良反应(≥5%)为肾功能衰竭(11%)，脱水(10%)，贫血(6%)，血小板减少(5%)，腹泻(5%)，呕吐(5%)，以及呼吸困难(5%)。不良反应导致89%的患者减少剂量或中断。导致剂量减少的最常见不良反应(≥5%)是腹泻(21%)，疲劳(8%)，血小板减少(6%)，呕吐(6%)，恶心(5%)和蛋白尿(5%) )。

　　在HCC(原发性肝癌)中，在乐伐替尼治疗的患者中观察到的最常见的不良反应(≥20%)是高血压(45%)，疲劳(44%)，腹泻(39%)，食欲减退(34%)，关节痛/肌痛(31 %)，体重减轻(31%)，腹痛(30%)，手掌 - 足底红斑感觉综合征(27%)，蛋白尿(26%)，发音困难(24%)，出血性事件(23%)，甲状腺功能减退症(21%) )和恶心(20%)。最常见的严重不良反应(≥2%)为肝性脑病(5%)，肝功能衰竭(3%)，腹水(3%)和食欲减退(2%)。不良反应导致62%的患者减少剂量或中断。导致剂量减少的最常见不良反应(≥5%)是疲劳(9%)，食欲减退(8%)，腹泻(8%)，蛋白尿(7%)，高血压(6%)和手掌足底红斑感觉综合征(5%)。20%的患者因不良反应而停止治疗。导致乐伐替尼中断的最常见不良反应(≥1%)为疲劳(1%)，肝性脑病(2%)，高胆红素血症(1%)和肝功能衰竭(1%)。

　　在特定人群中使用

　　由于母乳喂养婴儿可能出现严重的不良反应，建议女性在治疗期间停止母乳喂养，并在最后一次给药后至少1周。乐伐替尼可能会损害具有生殖潜力的雄性和雌性的生育能力。

　　对于轻度(CLcr 60-89 mL / min)或中度(CLcr 30-59 mL / min)肾功能损害的患者，建议不要调整剂量。DTC或RCC患者和严重(CLcr 15-29 mL / min)肾功能损害患者的乐伐替尼浓度可能增加。减少RCC或DTC患者的剂量和严重的肾功能损害。对于HCC和严重肾功能不全患者，没有推荐剂量。乐伐替尼尚未在患有终末期肾病的患者中进行过研究。

　　对于HCC和轻度肝功能损害(Child-Pugh A)患者，不建议调整剂量。对于患有中度(Child-Pugh B)或严重(Child-Pugh C)肝功能损害的HCC患者，没有推荐剂量。

　　对于DTC或RCC以及轻度或中度肝功能损害患者，建议不要调整剂量。DTC或RCC和严重肝功能损害患者的乐伐替尼浓度可能增加。减少DTC或RCC患者的剂量和严重的肝功能损害。
 

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