乐伐替尼治疗肝细胞癌的成果

　　乐伐替尼的作用机制是什么?

　　乐伐替尼(Lenvatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向 血管内皮生长因子受体(VEGFR)1至3，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4，血小板衍生生长因子受体α，RET和KIT。根据临床前研究，除了阻断RET融合/ RET突变体肿瘤发生和与VEGFR3相关的淋巴管生成外，这种口服给药的药物通过抑制由VEGF和FGF驱动的血管生成以及依赖于KIT的血管生成起作用。

　　哪些国家批准乐伐替尼用于治疗肝细胞癌

　　2018年3月，日本是第一个批准用乐伐替尼治疗不能切除的肝细胞癌(HCC)的国家。

　　2018年8月，该药在美国和韩国被批准用于无法切除的HCC的一线治疗，并且还获得了欧洲委员会的上市许可，可用作成人患者的一线治疗选择。或无法切除的HCC，以及尚未接受任何全身治疗的患者。

　　在2018年9月，该药物在中国也被批准用于治疗未经事先全身治疗的患者的不能切除的HCC。

　　值得注意的是，乐伐替尼是HCC一线治疗失败后的第一次突破。几项化合物在随机，对照，3期试验中失败，不仅在一线治疗(舒尼替尼，brivanib，linifanib，厄洛替尼，多柔比星)，而且在二线治疗中(brivanib，依维莫司，ramucirumab，tivantinib，ADI- PEG20，S-1)。这些失败有几个原因，但其中一个涉及功效和毒性之间的不平衡。乐伐替尼的高反应率和可接受的毒性可能是其成功的原因。

　　对于无法切除的HCC，乐伐替尼单药治疗的主要研究结果是什么?

　　关键研究是REFLECT试验，该试验是一项3期随机，多中心，开放性试验，评估使用乐伐替尼与索拉非尼(Nexavar，Bayer)相比，对不能切除的HCC进行一线治疗。在这项研究中(n = 954)，乐伐替尼符合总生存期的主要终点，表明该药物不劣于索拉非尼。使用乐伐替尼时中位总生存期为13.6个月，而索拉非尼为12.3个月。对于无进展生存，客观反应率和进展时间的次要终点，与索拉非尼相比，发现乐伐替尼优越，并且具有临床上有意义的改善。

　　乐伐替尼对生活质量有何影响?

　　品质生活的使用经过验证的欧洲组织的研究和癌症(EORTC)质量的生活问卷(QLQ)C30和HCC专用模块EORTC QLQ-HCC18的治疗在REFLECT试验评价。与索拉非尼相比，乐伐替尼与角色功能，一般癌症疼痛，腹泻，营养和身体形象的延迟恶化有关。特别是对于腹泻和营养，服用乐伐替尼的患者与服用索拉非尼的患者症状恶化的延迟超过一个月。

　　与乐伐替尼相关的最常见不良事件是什么?它们与索拉非尼的相关性如何?

　　根据REFLECT试验的结果，服用乐伐替尼的患者与服用索拉非尼的患者相比，所有等级的治疗后出现的不良事件(TEAE)似乎相当。然而，应该指出的是，乐伐替尼组患者暴露于药物的时间比索拉非尼组患者长2个月。只要患者服用该药物，就会记录到TEAE，这也有助于乐伐替尼组的观察期延长。在校正实际治疗持续时间后，所有等级的不良事件发生率，3级或更高级别的不良事件以及严重不良事件在乐伐替尼组中2臂或更低之间是相当的。

　　高血压是与乐伐替尼相关的最常见不良事件。此外，与索拉非尼相比，该药物与手足皮肤反应的频率相关。需要收集更多数据，以通过实际经验了解乐伐替尼的潜在安全性。

　　乐伐替尼的最佳剂量是多少?药物可以减少剂量并有效地增加吗?

　　在REFLECT试验中，对于小于60 kg的患者，乐伐替尼的平均剂量强度为10.5 mg /天，对于60 kg以下的患者为7.0 mg /天(分别为计划起始剂量的87.7%和87.5%) 。因此，建议至少60公斤的患者服用12毫克的剂量，小于60公斤的患者服用8毫克的剂量(尽管个别患者可能需要临床考虑)。当比较两组之间的疗效时，临床结果没有显着差异。

　　可能有必要减少或中断剂量以有效地管理不良事件。有关乐伐替尼剂量再升级的安全性和有效性的数据有限。

　　服用乐伐替尼的患者需要哪些后续护理?

　　应定期监测这些患者的血压，尿液分析，血清钙水平，血清甲状腺刺激素水平和心功能。如果患者患有高血压，这是与乐伐替尼相关的最常见的不良事件，他们应该开具抗高血压药物。

　　到目前为止，现实世界的经验似乎与这种药物的临床试验数据相比较?

　　据 我所知，levatinib自批准以来已在日本约4000名患者中使用过。它已被用作约40%患者的一线治疗，另一种用于约40%的二线治疗，以及约15%的三线治疗，但在所有患者中都观察到良好的疗效。

　　当前治疗HCC治疗算法中乐伐替尼的位置是什么?这种药物应该用作一线治疗而不是索拉非尼，反之亦然?

　　根据欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会的说法，乐伐替尼是一种相当于索拉非尼的一线治疗方案。然而，与索拉非尼相比，乐伐替尼显示出更高的客观反应率和更长的无进展生存期和进展时间。此外，与使用乐伐替尼治疗的患者相比，使用索拉非尼治疗的患者的生活质量的特定测量指标经历了更快速的下降，这意味着与索拉非尼相比，使用乐伐替尼所获得的功效益处并不以生活质量为代价。因此，选择乐伐替尼作为不能切除的HCC的一线治疗是有道理的。

　　选择哪种治疗作为第一线是所有癌症中的重要问题，包括HCC。第一种治疗方法可以决定未来的治疗方向。如果第一次治疗的反应良好，下一次治疗也可以看到良好的反应。相反，如果第一次治疗的反应很差，则很难期望第二次治疗的反应良好。此外，在无法切除的HCC中，10名患者中有3至4名可能因突然肝功能衰竭而无法接受二线治疗。考虑到所有这些因素，我认为使用最有效的治疗方法作为一线治疗是个好主意。

　　哪种二线药物应该用于对乐伐替尼无反应的患者?

　　到目前为止，在韩国，索拉非尼(Stivarga，Bayer)和nivolumab(Opdivo，Bristol-Myers Squibb)是索拉非尼治疗失败后二线治疗的选择。然而，在乐伐替尼失败后，患者没有确定的治疗方案。基于接受乐伐替尼作为一线治疗的患者中约25%也在REFLECT研究中接受索拉非尼，我们可以在乐伐替尼失败后在现实临床环境中使用索拉非尼。在REFLECT研究中，总体患者人群的三分之一(156/478名患者被随机分配到乐伐替尼，184/476名患者服用索拉非尼)接受了随后的抗癌药物治疗，最常见的是索拉非尼(25%在乐伐替尼组)。东部肿瘤协作组的表现状况和实验室评估，包括肝功能检查，在随后的治疗之前，两组之间具有可比性。在这些患者中， 中位总生存率为21 vs 17 个月，客观缓解率分别为27.6%和乐伐替尼与索拉非尼组分别为8.7%。

　　关于在肝癌患者中使用乐伐替尼的研究的下一步是什么?

　　也许乐伐替尼应该与早期疾病中的化疗栓塞联合研究。化学栓塞加索拉非尼尚未成功，但是乐伐替尼的反应率明显高于索拉非尼，因此乐伐替尼可能具有降低疾病的潜力，并允许随后使用局部疗法。

　　此外，我们目前正在等待一些有趣的正在进行的使用乐伐替尼的研究结果，例如与nivolumab或pembrolizumab(Keytruda，Merck; ClinicalTrials.gov标识符：NCT03418922和NCT03006926分别)的组合，以及成本效益来自REFLECT研究的分析。
 

扫码关注医康行公众号，关注更多资讯！
 
    了解更多乐伐替尼资讯请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com 微信公众号：yikangxing01
医学顾问服务热线：17708329389