乐伐替尼的出现改变了现有治疗HCC患者标准疗法

　　索拉菲尼可有效改善SHARP 和亚洲患者试验的生存率，自2007年以来一直是不可切除的肝细胞癌(HCC)的标准疗法。

　　直到乐伐替尼的出现改变的HCC治疗现状，乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼的III期试验的结果在2017年ASCO上发表。这是在10年内取得了最大的突破，提出了一个新的选择线分子靶向治疗。

　　乐伐替尼的发展历史

　　由于对血管生成抑制剂的探索性研究，乐伐替尼在日本筑波研究实验室被发现。它主要抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1-3)，成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1-4)，KIT和RET 。乐伐替尼同时抑制参与肿瘤血管生成的因子的活性，同时还抑制来自VEGFR和FGFR的增殖信号，其在癌细胞中强烈表达。由于这些特性，乐伐替尼是一种非常有效的血管生成抑制剂(图 1)。FGFR4的抑制尤其被认为是关键的，并且重要的因素乐伐替尼的抗肿瘤作用。

　　图1

　　乐伐替尼对VEGF和FGF途径的双重抑制(引自Tohyama等)。

　　根据实体癌症的I期试验结果和其他癌症的后续试验，推荐剂量为24 mg /天。然而，必须专门为HCC患者建立推荐剂量，因为乐伐替尼主要通过肝脏中的细胞色素P450 3A代谢，并且可能在与肝硬化相关的HCC患者中具有不同的不良事件(AE)特征。患有其他实体癌症的患者。为此目的，在Child-Pugh A和B HCC患者中进行了I期试验。根据结果​​，Child-Pugh A患者的推荐剂量设定为12 mg /天，Child-Pugh B患者的推荐剂量设定为8 mg / day [ 20 ]。

　　在日本和韩国进行的HCC患者的II期试验证实了乐伐替尼的强效抗肿瘤作用以及HCC患者中治疗AE的可行性[ 21 ]。随后详细分析了乐伐替尼在HCC患者中的药代动力学，确定对于体重小于60kg的患者，最佳剂量为8mg /天，对于体重为60kg或更多的患者，最佳剂量为12mg /天。这些研究结果引发了一项III期试验的计划，该试验将乐伐替尼与索拉非尼进行比较(REFLECT试验)。

　　REFLECT试验结果概述

　　REFLECT试验是一项全球性，随机，开放标签的III期非劣效性试验。在入选的954名患者中，478名被分配到乐伐替尼组，476名被分配到索拉非尼组。

　　OS的主要终点是乐伐替尼组为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月。风险比(HR)的95%置信区间(CI)的上限为0.92(0.79-1.06)，低于预定的非劣效性边际1.08，这表明了乐伐替尼在OS方面的统计学显着非劣效性。

　　使用改良RECIST标准(mRECIST)的每个研究者评估的PFS，TTP和ORR(乐伐替尼臂/索拉非尼组)分别为7.4 / 3.7个月，8.9 / 3.7个月和24.1 / 9.2%。这些结果表明，与索拉非尼相比，乐伐替尼具有统计学上显着更好的抗肿瘤作用(表2)。另一个令人惊讶的发现是，根据使用mRECIST的掩蔽独立成像评价，肿瘤缩小在乐伐替尼组中明显大于索拉非尼组(ORR：40.6对比12.4%)(表3)。PFS，TTP和ORR率表明的这种有利的抗肿瘤效果在使用RECIST 1.1(表4) 的掩蔽独立成像评价中完全再现。

　　表2

　　根据mRECIST的研究者评估

　　表3

　　反思：根据mRECIST进行的蒙面独立成像审查

　　表4

　　REFLECT：根据RECIST1.1进行的蒙面独立成像检查

　　由于在该试验中患者未被AFP分层，因此乐伐替尼组的AFP患者比例≥200ng/ mL的比例较高。当通过分析OS分析中的协方差来纠正这种AFP失衡时，乐伐替尼在OS方面表现出比索拉非尼更显着的优越效果(HR = 0.856,95%CI = 0.736-0.995，名义p = 0.0342)(图 2)。该结果表明，如果患者已经被AFP分层，则该试验可能已证明具有优势。

　　生存期随访期间的研究后抗癌治疗

　　乐伐替尼组的治疗持续时间为5.7个月，索拉非尼组的治疗时间为3.7个月，表明用乐伐替尼治疗的耐受性更好。乐伐替尼组的计划起始剂量的剂量强度也略显优于索拉非尼组(88%对83%)。

　　上述结果表明，与OS相比，乐伐替尼相对于索拉非尼具有统计学显着的非劣效性，并且在次要终点(PFS，TTP和ORR)中也观察到统计学和临床上有意义的改善。这些发现表明，乐伐替尼是一种有效的不可切除HCC的一线药物。

　　乐伐替尼引入HCC治疗的未来前景

　　乐伐替尼的出现将改变HCC的治疗前景。最值得注意的是，乐伐替尼得到的反应率高达那些TACE的能力表明，全身性治疗可以很快取代TACE在某些患者亚组与中间级HCC的标准疗法。在其它癌症试验显示与免疫检查点抑制剂如pembrolizumab或nivolumab(纳武单抗)[联合治疗55 - 57]产生的50-70%的非常高的响应速率，并且它是与被两个持久的响应，并且耐用的理想治疗。如果这种方法用于治疗性早期HCC的辅助治疗或新辅助治疗，或作为中期HCC中TACE的补充或替代，HCC的真正治愈方法可能不再是梦想。事实上，使用乐伐替尼和pembrolizumab联合治疗HCC的临床试验已经开始，毫无疑问，HCC治疗的情况将在未来几年内发生剧烈变化。
 

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