乐伐替尼治疗两种难以治疗的甲状腺癌亚型的结果

　　引言：根据最近发表在Future Oncology(未来肿瘤学)上的研究结果，乐伐替尼(Lenvima)在甲状腺癌的3个主要亚型中显示出有前途的抗肿瘤活性和可控的毒性特征。

      甲状腺癌占所有内分泌癌的90%以上，是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在过去三十年中有所增加。分化型甲状腺癌(DTC)是最常见的甲状腺癌，占所有甲状腺癌的90%以上。

　　晚期甲状腺癌亚型，包括甲状腺未分化癌(ATC)，由于对治疗的耐药和进展迅速，预后很差，中位总生存期仅几个月。

　　根据最近发表在Future Oncology(未来肿瘤学)上的研究结果，乐伐替尼(Lenvima)在甲状腺癌的3个主要亚型中显示出有前途的抗肿瘤活性和可控的毒性特征。

　　“这项II期研究的目的是评估每日一次的乐伐替尼在日本主要患有晚期甲状腺癌的患者中的安全性，”主要研究作者，日本癌症研究医学博士Shunji Takahashi写道。

　　乐伐替尼目前在日本和美国以及其他国家被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC); 然而，需要新的疗法来治疗其他疾病亚型，例如甲状腺髓样癌(MTC)和甲状腺未分化癌(ATC)，这些亚型已经转移到可以通过局部治疗或切除术治疗的阶段之外。
 

　　在这项非随机，开放标签，多中心研究中，51名患者参加了每天一次口服乐伐替尼治疗24 mg 28天连续循环。

　　主要目的是评估乐伐替尼在日本3个不同研究地点治疗的晚期甲状腺癌患者的安全性。次要措施包括无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)，客观反应率(ORR)，疾病控制率(DCR)和临床受益率的疗效终点。进行了探索性分析，以研究基线时的中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)及其对PFS的影响。

　　对于初步分析，所有患者均出现≥1次治疗后出现的不良事件(TEAE); 同样，研究人员确定，所有患者均经历了与乐伐替尼相关的≥1TEAE。此外，大多数患者(82%)≥3级3/4 TEAE，大约一半(53%)患有严重不良事件(SAE)导致死亡，住院或被认为危及生命。5名患者经历了致命的SAE，但研究人员报告这些与研究药物无关。

　　TEAE导致乐伐替尼剂量减少49例(96%); 所有这些事件均为2/3级，除了1级4级血小板减少症和4级低钙血症。TEAE导致34名患者(67%)中断剂量。

　　最常报告的TEAE是高血压，其中46例(90%)发生，其次是食欲减少40例(78%)，手掌 - 足底红斑感觉综合征39例(77%)，疲劳37例(73%)，蛋白尿31例(61%)，口腔炎29例(57%)，腹泻28例(55%)，发音困难和恶心21例(41%)。

　　根据疾病亚组分层，15例RR-DTC患者，2例患有MTC，5例患有ATC，患有3/4级高血压。4名患者经历了1或更多3/4级TEAE，包括低钙血症，低钠血症，喉狭窄，自杀未遂和血小板减少症。除了低钙血症，喉狭窄和自杀未遂之外，4级TEAE通过治疗或研究药物剂量减少得到解决。

　　RR-DTC(碘难治性分化型甲状腺癌)，MTC(甲状腺髓样癌)和ATC(甲状腺癌)患者的PFS中位数记录为25.8个月，9.2个月和7.4个月。RR-DTC患者的中位OS为31.8个月，而MTC患者为12.1个月，10.6个月患有ATC的患者。

　　RR-DTC的ORR为68%，所有17例患者均接受治疗部分缓解(PR)，无完全缓解(CR); 在MTC中占22%，所有2名患者同样经历PR; 在ATC中有24%，所有4名患者都有PR。DCR-定义为CR，PR或稳定疾病患者的比例 - 在RR-DTC和MTC中均为100%，在ATC患者中为94%，其中1名患者在该亚型中经历进行性疾病。RR患者的临床受益率(定义为CR，PR或耐久性稳定疾病患者的比例)为84%(n = 21)，78%(n = 7)和71%(n = 12) -DTC，MTC和ATC。

　　NLR对该人群临床结果影响的探索性分析表明，NLR和PFS的基线水平之间存在关联，但未达到显着性(P = 0.06)。在进一步研究之前，NLR可能是PFS的预后标志物，可用作及时开始使用乐伐替尼的指标。目前，乐伐替尼治疗开始的最佳时机尚不清楚。

　　该试验继续进行，直至乐伐替尼被批准用于日本无法切除的甲状腺癌; 批准后，试验继续作为上市后研究，直到每个站点都有试验药物，但终点和分析没有改变。

　　RR-DTC和MTC患者在第一剂乐伐替尼后每8周进行一次肿瘤评估，第一次给药后第4,8,12和16周评估ATC患者，之后每8周评估一次。

　　Takahashi等人得出结论，对于研究中检查的所有3种疾病亚型的患者，乐伐替尼具有可控的安全性。RR-DTC的反应率最高，与SELECT试验(NCT01321554)中的反应率相似，导致美国的乐伐替尼批准用于该适应症。在更具攻击性的MTC和ATC亚型中，使用乐伐替尼的疗效结果比用索拉非尼(Nexavar)治疗的日本患者的II期研究中观察到的更有希望。索拉非尼对ATC患者的ORR和DCR率分别为0%和40%，而MTC为25%和75%。
 

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