劳拉替尼治疗肺癌效果如何?

　　具有变性间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗正在迅速发展，并且包括不同的靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。目前有五种ALK TKI已获得FDA批准，包括第一代克唑替尼，第二代艾乐替尼，布加替尼和色瑞替尼，以及第三代Lorlatinib(劳拉替尼/洛拉替尼)。虽然第二代ALK TKIs在克唑替尼治疗失败后有效，但这些药物最近基于良好的疗效和安全性已进入一线治疗。尽管它们非常有效并且可以引起长期的反应，但是大多数患者最终都会产生耐药。在II期试验中，靶向TKI劳拉替尼的第三代ALK和ROS1在ALK阳性患者(包括脑转移患者)中表现出活性，这些患者先前在克唑替尼和/或第二代TKI中失败。在先前仅接受克唑替尼治疗的患者中，客观缓解率(ORR)为69%，但在两次或更多次TKI失败的患者中，ORR较低(39%)。这项研究的分析最近发表在《临床肿瘤学杂志》上，评估了ALK耐药性突变作为先前治疗过ALK突变的NSCLC患者的劳拉替尼敏感性的生物标志物的潜力。

　　来自该研究的189名患者的基线血浆和肿瘤组织样本的基因分型显示，在24%的患者中可检测到ALK耐药性突变。在克唑替尼治疗失败后接受劳拉替尼的59例患者中，ALK耐药性突变的患者和无这些突变的患者的预后没有显着差异。但是，在先前接受过至少一种第二代ALK靶向TKI治疗的患者中，发现劳拉替尼在ALK突变患者中比那些没有这些突变的患者更有效。患有ALK突变的患者血浆和组织中的ORR分别为62%和69%，而没有ALK的患者的ORR突变分别为32%和27%。与通过肿瘤基因分型没有ALK突变的患者相比，具有ALK突变的患者在使用劳拉替尼的无进展生存期(PFS)延长(11.0个月vs 5.4个月; HR 0.47)，尽管血浆基因分型未观察到类似的效果(7.3个月vs 5.5个月; HR 0.81)。

　　劳拉替尼在ALK耐药性突变患者中的疗效不会因存在的突变类型而异。在试验人群中检测到的最常见的ALK突变是G1202R / del，这与对第一代和第二代ALK TKI的耐药性有关。在这些患者中，劳拉替尼的ORR为57%，中位PFS为8.2个月。在大约三分之一的患者中检测到多个ALK突变，这可能表明存在复合ALK突变或异质性耐药机制，并且可能影响劳拉替尼的疗效。确实，尽管数量很少，但具有多个ALK突变的患者似乎对劳拉替尼的反应较低，且反应持续时间较短。

　　综上所述，在先前接受过至少一种第二代ALK TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，ALK耐药性突变的存在预示了劳拉替尼的疗效增加。这种新的生物标志物可以帮助选择可能从劳拉替尼中受益的患者。此外，作者强调了血浆与组织基因分型的其他研究对于检测ALK突变和其他可能有助于优化下一代ALK抑制剂测序的潜在生物标志物的重要性。