近环与远环均见治疗反应：伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的亚型覆盖

在EGFR第20号外显子插入突变（ex20ins）这个名称之下，集合着上百种具体的插入亚型[1,2]。插入落在哪个位置——螺旋区、近环还是远环——决定了多余氨基酸占据结合口袋周围的哪个方位，也决定了药物需要适配的局部结构。位置既然各不相同，一种TKI对哪些位置的插入有效，就不是从名称能推定的，只能逐位置看实测：哪些位置的插入模型被抑制，对应位置的患者是否出现反应。对伏美替尼，这两方面的实测记录都已经有了——螺旋区、近环与远环的多种插入模型被同一分子抑制，FAVOUR研究中不同位置的患者都出现肿瘤缩小；具体到A767_V769dup、P772_H773insPHP、P772_H773insGNP这些单个变异，也各有从用药到随访的控制记录。

一、插入位置：螺旋区、近环与远环

ex20ins的"位置"有明确的解剖定义。EGFR第20号外显子负责转录E762—K823位的氨基酸，其中E762—M766构成αC螺旋（螺旋区）；紧随其后的环区再分两段，A767—P772为近环，H773—C775为远环[1]。多数插入集中在这个环区——约九成ex20ins发生在C-helix下游的第767—775位，只有约一成落在螺旋区本身[2]。

位置之外，另一个事实是亚型数量。已识别的ex20ins亚型超过100种[2]；来自我国4个和美国3个数据库的报告合计227种亚型，而各数据库共同报告的亚型只有8种[1]。分布如此分散，意味着任何"常见亚型"清单的涵盖能力都有限——检出率最高的A767_V769dup（26.5%）与S768_D770dup（17.6%）合计也只覆盖约四成患者，其余多数患者携带的是各自少见的变异[1]。

正因为亚型分散、位置各异，插入位置与疗效的关系至今没有定型。2024版ex20ins检测共识的表述是：插入位于近环或远环可能影响靶向药物治疗的有效性，但各项研究的观察结果并不一致；NCCN指南也提出，目前尚缺乏明确证据支持变异亚型与疗效的相关性[1]。落到临床上，这意味着仅凭报告里的位置信息，还推不出患者对某种TKI的反应——位置与疗效之间的联系，要靠每个位置各自积累的数据来建立。伏美替尼在三种位置上都有这样的实测数据（图1）。

图1　EGFR ex20ins按插入位置分区的模型抑制、患者缩瘤与病例记录。E762–K823区段中，E762–M766为螺旋区（C-helix），A767–P772为近环，H773–C775为远环，区段定义与2024版ex20ins检测共识一致；模型行的抑制活性来自两项AACR会议研究的Ba/F3面板实验，"受抑制"指该模型被伏美替尼抑制；患者行的缩瘤数字为FAVOUR研究中相应队列、相应位置患者的最佳肿瘤变化百分比；病例行为三份病例报告记载的治疗线数、疗效与控制时长。患者中频率超过1%的6种插入模型，伏美替尼的Mut/WT IC50比值均优于奥希替尼与阿法替尼。

二、实验模型：三种位置的插入突变都被同一分子抑制

先看实验里测过哪些插入。2026年AACR年会报告的一项伏美替尼发现与药理特征研究，把多种ex20ins突变分别转入Ba/F3细胞（转入特定EGFR突变的小鼠源细胞系），逐一测定半数抑制浓度（IC50）；面板明确覆盖螺旋区、近环、远环三种位置，代表性曲线分别取自三个位置各一个模型——螺旋区A763_Y764insFQEA、近环V769_D770insASV、远环H773_V774insNPH[3]。每一个受测模型都有可测的IC50，伏美替尼及其活性代谢产物AST5902保持抑制活性，且整体所需浓度低于奥希替尼：ex20ins面板的平均IC50，伏美替尼48 nmol/L、AST5902 98 nmol/L，奥希替尼206 nmol/L[3]。

为什么同一个分子能在不同位置上工作？答案仍在结构。插入位置不同，口袋周围被多余氨基酸占据的方位就不同，对大多数分子而言，每一种变形都是一道新的障碍。以奥希替尼与伏美替尼为例，两者虽然母环相同，但伏美替尼的分子结构中含有一个三氟乙氧基侧链，让伏美替尼在结合口袋变形后，依然能延伸进受阻的空间里"抓住"关键接触点，增强了适配性[3]。这项研究的D770_N771insNPG（近环插入）共晶结构给出了直接证据：插入片段已把C-helix锁向内、挡住口袋入口，伏美替尼的三氟乙氧基仍能与口袋内的Lys728形成接触，而奥希替尼在对应位置没有形成接触[3]。一个能伸进受阻空间、重建关键接触的侧链，提供的正是跨位置适配的结构基础。

实验测过的对象还包括患者中最常见的变异。2024年AACR年会报告的一项临床前研究，把患者中频率超过1%的6种ex20ins模型放进同一Ba/F3体系——按插入锚点的位置划分，V769insASV（即上文的V769_D770insASV）、D770insG、D770insSVD落在近环，H773insNPH、H773insAH、H773insH的锚点在远环起点H773[4]。在突变型与野生型IC50的比值（Mut/WT IC50比值）这一口径下，伏美替尼对全部6种模型都优于奥希替尼（6/6）——同一面板里与阿法替尼的比较也同向，6种模型的比值全部有利于伏美替尼[4]。6/6比较的是比值而非绝对强度：比值越低，压制突变靶点所需的浓度离开野生型EGFR受影响范围越远；各模型受到抑制的绝对强度则由各自的IC50给出；整体量级可参照2026年那项发现与药理特征研究测得的ex20ins面板平均值——伏美替尼48、奥希替尼206 nmol/L[3]。这些模型也不只活在培养皿里：代表患者中最常见近环与远环插入的移植瘤，包括一个携带H773_V774insNPH的患者来源异种移植模型（PDX），在伏美替尼下都出现剂量依赖的肿瘤生长抑制，最高剂量组抑瘤率达78%—96%，PDX模型中超过100%（即瘤体缩小到基线以下）[3]。

实验由此覆盖了三种插入位置：每个位置都有被伏美替尼抑制的具体模型，与奥希替尼、阿法替尼的同条件比较也占优。不过，培养体系中测得的是药物对工程细胞的抑制能力，患者的肿瘤最终能缩小多少，还受药物在体内的暴露、肿瘤微环境等因素影响——这个问题要由患者用药后的结果来回答。FAVOUR研究把伏美替尼用进了不同插入位置的ex20ins患者，并逐例记录了肿瘤的变化。

三、FAVOUR研究：不同位置的患者都出现缩瘤

FAVOUR是在ex20ins患者中开展的Ib期研究，设初治240 mg、经治240 mg、经治160 mg三个队列；2023年6月15日数据截止的中间分析中，三个队列由独立评审委员会确认的客观缓解率（ORR）分别为78.6%、46.2%与38.5%[5]。ORR把一个队列压成一个百分比，位置信息在这个过程中被抹平；要看位置与反应的关系，就得回到每名患者——研究对治疗后至少接受过一次肿瘤评估的患者逐例记录了最佳肿瘤变化百分比，并注明每名患者的插入位置[5]。

逐个队列看，三种位置的缩瘤都出现了。初治240 mg队列中，全部患者的肿瘤都有不同程度缩小，缩小最深的一名近环插入患者接近90%，一名螺旋区插入患者也缩小约80%；缩瘤超过50%的患者里，近环、远环与螺旋区三种位置都有。经治240 mg队列缩小最深的一名远环插入患者超过90%。经治160 mg队列缩小最深的两名患者分别约80%与77%，为远环与近环插入；这一队列也有一例近环插入患者，最佳评估时肿瘤仍比基线增长20%以上，评估为疾病进展[5]。三个队列的中位最大缩瘤分别为50.9%、54.2%与36.2%[5]。

研究的概括与此一致：缓解见于近环、远环与螺旋区的ex20ins突变中[5]。模型与患者两方面的实测指向同一个结论：高活性+高选择性，让伏美替尼有了充分的发挥空间[3,4]。在ex20ins，这个空间不是单一变异上的深度，而是宽度——螺旋区、近环、远环上都有被抑制的模型，也都有出现缩瘤的患者。

四、具体变异：三份病例中的治疗与控制

把单个变异从检测、用药到疗效评估完整记录下来的，是病例报告。下列三个变异各有完整记载，治疗阶段从一线延伸到六线：两个插入发生在P772_H773位点——锚点P772正是近环（A767—P772）的末位残基，同位点的GNP也被原文归入近环[2]；另一个是检出率最高的A767_V769dup。

表1　三例病例报告中的具体插入变异与伏美替尼治疗结果

队列记录的缩瘤是患者在最佳评估时点的一次变化；三份病例连着此后的完整随访，位置对应的反应因此不止于那一次缩小，而延续成了可指认的控制时程。近环的反应也不止于单个病例：同一份GNP报告还引述了一例近环N771_P772insH患者，二线伏美替尼获得10.0个月PFS[2]。这些近环病例的治疗阶段互不相同——PHP在一线，GNP在多线治疗之后，dup在奥希替尼进展之后——控制却都出现在同一个位置上；治疗阶段越是分散，反复出现的控制就越说明这不是孤例，近环病例由此连成相互印证的系列，临床检出率最高的亚型[1]，恰也在有记录的控制之列。

三份病例的治疗阶段、前序经历与方案各不相同，却在同一件事上汇合：检测确认插入变异后选择伏美替尼，治疗之后都出现了控制——一线患者获得以年计的长程控制，多线治疗后的患者再度缓解，序贯TKI的患者在约11个月影像稳定后仍维持全身疾病控制。

结语

螺旋区、近环与远环的插入突变，都出现了对伏美替尼的反应：实验里，三种位置各有被同一分子抑制的具体模型；FAVOUR研究里，三种位置的患者都出现了肿瘤缩小；PHP、GNP与dup三个变异，又各有从检测、用药到随访的控制记录（图1）。"覆盖较广"的实质就在这里——每个主要插入位置上，都有实测的反应与控制。

这个判断的现实分量在2026年2月落地：伏美替尼用于含铂经治ex20ins患者的二线治疗适应症在中国获批，适用人群按"检测确认EGFR 20号外显子插入突变"界定，不按插入位置再作划分[8]。这一人群覆盖与各插入位置实测到的活性相一致；而面对单个变异时，位置信息依然有用——近环、远环还是螺旋区，每种位置都有被抑制的模型与出现缩瘤的患者可作参照，近环变异还另有病例记录的控制时程，疗效预期可以落到这些有记录的变异上。对含铂经治的ex20ins患者，无论插入落在哪个位置，治疗的把握都由实测数据支撑。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志. 2024;46(3):179-188. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230905-00125.

[2] Wang Y, Zheng J, Wang J, et al. Case report: a rare EGFR 20 insertion variant, P772_H773insGNP mediates resistance to sunvozertinib but is sensitive to furmonertinib. Cancer Manag Res. 2025;17:2277-2285. DOI:10.2147/CMAR.S539254.

[3] Luo H, Li Q, Liu Q, et al. Discovery and characterization of firmonertinib, a novel EGFR inhibitor with broad activity against both EGFR classical and exon 20 mutations. AACR Annual Meeting 2026; abstract 5871.（会议海报）

[4] Nilsson MB, Mounir Z, Musib L, et al. Firmonertinib (furmonertinib) is a highly brain-penetrant EGFR inhibitor broadly active against uncommon EGFR mutations, including PACC and exon 20 insertions. AACR Annual Meeting 2024; abstract 1964.（会议海报）

[5] Han B, Zhou C, Zheng W, et al. FAVOUR: a phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. 2023 IASLC World Conference on Lung Cancer（WCLC 2023，新加坡）；presentation P2.09-18.（会议报告）

[6] Wang Q, Zeng B, You C, et al. Furmonertinib in lung adenocarcinoma with EGFR exon 20 insertion mutation: a case report of positive outcome. Medicine. 2026;105(4):e46998. DOI:10.1097/MD.0000000000046998.

[7] Lu Y, Zhao R, Wang N, et al. Prolonged survival in EGFR exon 20 insertion mutant lung adenocarcinoma: case report of sequential osimertinib and furmonertinib with research trend analysis. Front Med. 2026;12:1677737. DOI:10.3389/fmed.2025.1677737.

[8] 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 2025年年度报告. 2026-04-23披露.（伏美替尼EGFR ex20ins二线治疗适应症于2026年2月获批）