肝细胞癌对仑伐替尼乐伐替尼(LENVATINIB)产生耐药性的原因及解决办法

肝细胞癌是一种高度致死性癌症，占了肝癌总数的85%-90%，有效的治疗方案较少。仑伐替尼是一种靶向多重酪氨酸激酶（VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT和RET）的小分子抑制剂，在临床上可以被用于治疗肝细胞癌。但是仑伐替尼在临床上的有效率只有24.1%。所以需要寻找联合用药的方案，提高它的临床有效率，从而更有效地治疗肝细胞癌。

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使用CRISPR-Cas9技术筛选出肝细胞癌对仑伐替尼产生耐药与EGFR有关。实验证明，在对仑伐替尼耐药的肝细胞癌（SNU499、JHH1、Huh6和SNU182）中，EGFR高表达，反之（SNU392、Huh7和HepB）则低表达。在敲减EGFR联合仑伐替尼可以显著SNU499细胞的增殖。

只有在高表达EGFR的肝细胞癌中敲减EGFR才能和仑伐替尼产生协同作用。低表达EGFR的肝细胞癌细胞系本身就对仑伐替尼敏感，但是在这类细胞系中中过表达EGFR会抑制其对仑伐替尼的敏感性，即产生耐药性。因此，EGFR在肝细胞癌对仑伐替尼耐药性发挥了重要的作用。

Erlotinib和gefitinib是EGFR抑制剂，sorafenib和仑伐替尼是多重酪氨酸激酶抑制剂。Sorafenib与或gefitinib在HCC中没有联合作用，Sorafenib和仑伐替尼的区别在于前者无法抑制FGFR信号通路。

FGFR抑制剂AZD4547和BGJ398对EGFR高表达的肝细胞癌无明显影响，但是可以抑制EGFR低表达的肝细胞癌增殖，这一点与仑伐替尼类似。而且FGFR抑制剂联合EGFR抑制剂可以抑制EGFR高表达的肝细胞癌增殖，说明仑伐替尼与EGFR抑制剂联合使用也可能产生类似的效果。

在EGFR高表达肝细胞癌中，仑伐替尼会增加EGFR第1068位酪氨酸磷酸化，即激活EGFR.仑伐替尼联合EGFR抑制剂erotinib或gefitinib能够抑制EGFR的激活，并能更好地抑制ERK1/2磷酸化。两者联合使用可以抑制肝细胞癌的体内外生长。

在小鼠模型中，联合应用可以明显抑制Ki-67、CD31和PCNA的表达，促进cleaved caspase3的表达。药物联合应用对小鼠体重没有明显影响。进一步CRISPR-Cas9筛选结果显示，PAK2和ERK5在EGFR调控的仑伐替尼耐药中起了重要作用。

仑伐替尼与PAK2抑制剂FRAX1036或者ERK5特异性抑制剂XMD8-92联合使用均可以有效抑制肝细胞癌增殖。但是PAK2抑制剂的效果要强于ERK5抑制剂，这可能是因为PAK2在激活ERK5的同时，激活了ERK1/2.临床试验也证实仑伐替尼联合gefitinib可以治疗对仑伐替尼耐药的肝细胞癌患者。

这篇文章详细讨论肝细胞癌对仑伐替尼产生耐药性的原因、机制和解决办法，证明激活EGFR是HCC对仑伐替尼产生耐药性的重要原因。仑伐替尼和EGFR抑制剂gefitinib联合使用可以克服耐药性。这个结论在体外、小鼠模型和临床实验三个角度得到了证实，极大地拓展了仑伐替尼在临床上的应用，为HCC患者的治疗提供了新的方法。