他泽司他(TAZVERIKTAZEMETOSTAT)在上皮样肉瘤中的药理作用

软组织肉瘤是一类非常罕见的恶性肿瘤，约每10万人发生4~6例，而上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）是其中更罕见的一类，约占所有软组织肉瘤患者的0.8%~2.8%。以往ES的主要治疗手段是手术切除，但约80%的患者会局部复发，30%~50%患者发生肺部或淋巴转移，即使进行辅助放化疗仍不能达到满意的治疗效果，迫切需要为局部进展和转移患者开发有效疗法。

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滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是欧美最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas,NHL），约每10万人发生3~5例。该病生物学和分子基础相对较明确，但其预后受患者异质性影响较大，病程中可能出现多次复发和缓解，大约20%患者在目前一线治疗2年后会复发。

因此需要为特定的患者研究合适的治疗方法。

多梳抑制复合物（polycomb repressive complex 2，PRC2）和酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物（switch/sucrose non-fermentable,SWI/SNF）是参与染色质重塑的2种重要复合物，在调控细胞自我更新和分化的表观遗传水平发挥作用，并相互拮抗。

PRC2的活性依赖于其催化亚基zeste基因增强子同源蛋白2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2），该蛋白具有甲基转移酶作用，介导组蛋白H3赖氨酸27（histone H3 lysine 27，H3K27）的甲基化。

相互作用因子（integrase interactor 1，INI-1）是SWI/SNF的核心成分，具有抗肿瘤作用，INI-1缺失会破坏SWI/SNF功能，引起EZH2作用失调，INI-1缺失和EZH2突变均可能从多种通路驱动癌症发生。在临床中发现高达90%以上的ES患者存在INI-1缺失，而约25%的FL患者携带EZH2突变，因此EZH2抑制剂成为了可能的治疗选择。

他泽司他（商品名：Tazverik）是由美国生物制药公司Epizyme和日本卫材株式会社共同开发的口服EZH2抑制剂，于2020年1月在美国加速审批上市，用于治疗16岁及以上不可切除的转移性或局部晚期ES患者，这是全球首个专门用于治疗ES的药物。

基于他泽司他在FL患者中的表现，2020年2月美国食品药品管理局（Food and Drug Adminitration,FDA）接受了他泽司他用于治疗FL的补充申请，并于6月18日批准了该药在EZH2阳性复发或难治性FL成人患者中的新适应证。

该药2项适应证的加速审批主要基于2项临床Ⅱ期试验NCT02601950和NCT01897571.本文对他泽司他的基本信息、药理作用、药物代谢动力学、临床疗效、安全性等方面进行综述，为其临床应用提供参考。

他泽司他用于治疗16岁及以上不可切除的转移性或局部晚期ES患者；EZH2突变且先前至少接受过2种全身治疗的复发或难治性FL成人患者；无满意替代方案的复发或难治性FL成人患者。推荐剂量为每次800 mg、每日2次，是否与食物同服均可。如果发生血小板<50×109/L,或除中性粒细胞减少和贫血之外的3~4级ADR,则应停药直至恢复至ADR 1级或基线水平后，以每次600 mg、每日2次继续用药；

如果再次出现3~4级ADR,应将剂量减为每次400 mg、每日2次；如果仍不能耐受，则应该永久停用。如果中性粒细胞<1×109/L,应停药直至中性粒细胞恢复至1×109/L或基线水平后恢复原剂量；如果再次或第3次发生中性粒细胞<1×109/L,停药后再用药应分别减量至每次600 mg、每日2次和每次400 mg、每日2次，第4次发生则应永久停用。

如果血红蛋白<80 g/L,应停药直至恢复至1级或基线水平后继续原剂量或减量使用，但无需永久停药。

在与CYP3A抑制剂合用时，他泽司他应减量。若他泽司他原剂量为每次800 mg、每日2次，应减量至每次400 mg、每日2次；若原剂量为每次600 mg、每日2次，应减量至每次400 mg或200 mg、每日1次交替服用；若原剂量为每次400 mg、每日2次，应减量至每次200 mg、每日2次。