他泽司他(TAZVERIKTAZEMETOSTAT)的作用机理和相关安全信息的说明

他泽司他Tazverik（tazemetostat）的作用机理

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1.Tazemetostat是甲基转移酶EZH2和一些EZH2功能获得性突变的抑制剂，包括Y646X，A682G和A692V。Tazemetostat还以392 nM的一半最大抑制浓度（IC50）抑制EZH1，约为抑制EZH2的IC50的36倍。

2.EZH2最有特色的功能是作为多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，催化组蛋白H3的赖氨酸27的单，二和三甲基化。组蛋白H3的三甲基化导致转录抑制。

3.SWItch/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）复合物可拮抗PRC2在上皮样肉瘤患者某些基因表达的调节中的功能。某些SWI/SNF复杂成员（例如整合酶相互作用子1[INI1/SNF5/SMARCB1/BAF47]，SMARCA4和SMARCA2）丧失或功能异常的临床前体外和体内模型可导致异常的EZH2活性或表达并导致致癌对EZH2的依赖。

4.Tazemetostat在体外抑制B细胞淋巴瘤细胞系的增殖，并在具有或不具有EZH2功能获得性突变的B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

5.Tazemetostat证明对具有突变EZH2的淋巴瘤细胞系增殖的抑制作用更大。

他泽司他的不良反应

1.上皮样肉瘤患者最常见的不良反应（≥20％）为疼痛，疲劳，恶心，食欲下降，呕吐和便秘。

2.滤泡性淋巴瘤患者最常见的不良反应（≥20％）是疲劳，上呼吸道感染，肌肉骨骼痛，恶心和腹痛。

他泽司他的警告和注意事项

1.继发性恶性肿瘤：他泽司他增加了发生继发性恶性肿瘤的风险，包括T细胞淋巴母细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合症和急性髓细胞性白血病。长期监测患者的继发性恶性肿瘤的发展。

2.胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议患者有胎儿潜在危险，并使用有效的非激素避孕方法。

他泽司他的药物相互作用

1.强和中度细胞色素P450（CYP）3A抑制剂：避免将强和中度CYP3A抑制剂与他泽司他并用。如果无法避免与中度CYP3A抑制剂并用，减低他泽司他的剂量。

2.强和中度CYP3A诱导剂：避免与他泽司他共同给药。