PD-L1蛋白表达水平与PD-1抑制剂治疗效果的关系

PD-L1蛋白表达反映的是肿瘤组织中潜在的PD-1/PD-L1药物作用靶点，而MSI-H和TMB-H一定程度上能反映患者肿瘤新抗原的数量。为什么PD-L1表达阳性和TMB-H的患者响应PD-1/PD-L1抑制剂仍不理想呢？研究发现其中部分原因可能和肿瘤的免疫微环境有关，当中最重要的是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的状态相关，只有在有浸润淋巴细胞存在的情况下，新抗原才能体现出免疫原性。

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有研究根据TILs的存在与否，将肿瘤分为所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，简而言之，热肿瘤是有浸润淋巴细胞的肿瘤，而冷肿瘤则相反。“热”和“冷”反映的是肿瘤是否有免疫原性。同时通过PD-L1表达和TILs这两个标志物，将实体瘤分为4种类型（肿瘤免疫浸润分型，TMIT），分别为TMIT I~IV。其中以CD8A mRNA表达和CYT1（GZMA、PRF1mRNA表达）反映TILs。

显而易见，冷肿瘤的PD-1抑制剂的有效率可能较低（TMIT II和IV型），而热肿瘤中PD-L1高表达的肿瘤（TMIT I型）更有可能响应PD-1/PD-L1治疗，同时TMIT I型的患者可能有更多的肿瘤新抗原。对14种实体瘤的分析表明，同一种肿瘤的4种分型的比例不相同，不同肿瘤的4种分型的比例也不一样，如对于皮肤黑色素瘤（SKCM），I~IV型的比例分别为37%、32%、3%和28%。

如果以肿瘤新抗原来对4种免疫分型的的PD-1/PD-L1抑制剂响应情况进行分类，会发现14种肿瘤中有8种（肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌和皮肤黑色素瘤）的I型与新抗原增加相关，因此以上类型的肿瘤的TMIT I型更可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益，并从侧面证实了TMIT分型的有效性。通过TILs和PD-L1进行分型的思路也经过了伊匹单抗（anti-CTLA4）治疗黑色素瘤的验证，CD8+ IHC阳性和PD-L1阳性的患者响应治疗的情况更好。