史无前例！生存期四年，联合免疫疗法在晚期黑素瘤的显著生存获益

超过一半的晚期黑色素瘤患者在临床试验中接受了双药免疫治疗组合，至少存活了4年 - 包括一些由于不良反应而过早停止药物治疗的患者。 转移性黑色素瘤研究人员表示，用两种免疫检查点抑制剂治疗的患者四年生存率为53％，这是转移性黑色素瘤治疗史无前例的惊喜结果。

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“据我们所知，在随机环境中随访4年时，没有看到任何可用治疗的总生存率可以达到53％，”丹娜法伯癌症研究院黑色素瘤中心主任，医学博士F. Stephen Hodi说。他在慕尼黑欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了CheckMate 067试验的结果，并同时发表在“柳叶刀肿瘤学”上。

两种药物ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的组合证明在控制侵袭性癌症的几种治疗方案上比单独给予ipilimumab显然更有效。Hodi说，这四年的结果代表了接受ipilimumab加nivolumab的患者迄今为止的最长随访。

“我们的研究结果表明，使用nivolumab和ipilimumab联合治疗未接受治疗的晚期黑色素瘤患者可以实现长期生存获益，包括因不良事件而提前停止治疗的患者，” Lancet Oncology的报告说。2011年，当检查点抑制剂ipilimumab获得批准时，晚期黑色素瘤患者低生存率开始提高。

Ipilimumab靶向CTLA-4检查点，其作用是对抗癌细胞的免疫应答。Nivolumab阻断PD-1检查点，这是免疫反应的不同制动机制。CheckMate 067研究跟踪了945名先前未治疗，不能手术的III期或IV期黑色素瘤患者，他们随机接受nivolumab加ipilimumab治疗; nivolumab加安慰剂，或ipilimumab加安慰剂。

根据这份新报告，接受双药联合治疗的患者中有58％的患者肿瘤缩小 - 而单独使用nivolumab的患者为45％，ipilimumab组为19％。研究人员指出，随着时间的推移，这些反应率保持稳定，肿瘤消失的完全反应率持续增加。他们说，这表明，即使没有进一步治疗，免疫检查点抑制剂 的总体反应也会随着时间的推移而改善。

联合治疗组的中位生存期尚未达到；nivolumab组为36.9个月，ipilimumab组为19.9个月。另一个临床研究终点，无进展生存，也非常有利。在接受nivolumab和ipilimumab治疗的患者中，中位无进展生存期为11.5个月 ，而nivolumab为6.9个月，ipilimumab为2.9个月。

霍迪解释说：“无进展生存意味着病情发生了变化，但并没有导致病人的死亡。”在这项研究中，患者接受了治疗，直到他们获得了最大的临床益处（由研究者定义）; 发生不可接受的副作用，或患者要求停止治疗。在存活4年的患者中，71％的患者接受了治疗; 得到nivolumab的人中有50％的人接受了治疗，接受ipilimumab治疗的人数为39％。

但是正如之前在CheckMate 067试验中报道的那样，接受免疫治疗组合的患者报告的不良副作用发生率较高，为59％，而nivolumab患者为22％，单独接受ipilimumab治疗的患者为28％。在这四年的随访中未分析严重不良事件。ipilimumab黑色素瘤是临床上较为常见的皮肤黏膜和色素膜肿瘤，恶性程度极高，黑色素瘤晚期患者的中位生存期为7～9个月，1年内的生存率仅为25％。

在过去30年，黑色素瘤发病率明显增加，死亡率也在持续性上升。据世界 卫生组织(WHO)统计，每年死于皮肤癌的患者大约有66000人，其中80％ 死于黑色素瘤。目前，对于晚期黑色素瘤的治疗主要有化学疗法和免疫疗法，化学疗法的效果通常并不理想，非特异性的免疫疗法也很少能产生持续性的疗效。

2011年3月25日美国FDA批准百时美-施贵宝公司推出的伊匹单抗，可用于治疗晚期黑色素瘤，其分子式为C6472H9972N1732O2004S40。伊匹单抗（Ipilimumab，Yervoy）是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细 胞毒性T细胞相关抗原-4(CTLA-4，又名CD152)的分子。

CTLA-4是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，与CD28分子共同享有B7分子配体，即CTLA-4与CD28均可与B7分子结合，但是，CTLA-4 与B7分子结合后会诱导T细胞无反应性，是T细胞活化时的负性调节蛋白。

在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物的形成）和第二信号（B7介导的活化信号）双活化。CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号，并抑制T细胞活化，而T细胞介导的抗肿瘤免疫应答可发挥抗肿瘤作用，因此，CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。

伊匹单抗对CTLA-4的阻滞作用即是与CTLA-4结合，进而阻碍CTLA-4与 配体的相互作用，从而增加T细胞的活化和增殖。因此伊匹单抗对于黑色素瘤的作用是间接的，是通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用。

该作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞的途径之一。因此，利用伊匹单抗作为显像剂的载体可能会具有较好的靶向性。2017 年7 月，FDA 批准伊匹单抗新的适应证，即在12 岁及以上年龄患者中用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

nivolumab 40mg / 4mL（10mg / mL） 100mg / 10mL（10mg / mL） 给药前需要进一步稀释 表示为BRAF V600野生型或BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的单一药剂 240毫克IV q2wk注入超过1小时 继续直到疾病进展或不可接受的毒性联合ipilimumab 表明与ipilimumab组合治疗BRAF不可切除或转移性黑色素瘤患者 1 mg / kg IV注射超过1小时，其次是ipilimumab（3 mg / kg IV注射超过90 min），同时服用q3wk 4次 作为单一药剂的随后剂量的nivolumab在1小时内注入240mg IV q2wk，直到疾病进展或不可接受的毒性参考资料：Elizabeth I. Buchbinder丹娜法伯癌症研究院皮肤科主治医师专业领域黑色素瘤免疫疗法靶向疗法专科医师培训：贝斯以色列女执事中心住院医师培训：贝斯以色列女执事中心教育背景：塔夫斯大学医学院咨询申请！