癌症免疫疗法的历史 癌症免疫疗法是如何进展的

历史用于治疗癌症的免疫治疗已经在整个历史上得到利用，公元前2600年的埃及法老伊夫特泰普（Eradelep）的最早的报告有一个泥ice，随后是切口，以促进所需位置的感染发展并导致肿瘤消退。13世纪后，圣徒经过肿瘤自发消退后肿瘤变得感染。在18和19世纪，肿瘤的故意感染是一种标准治疗方法，手术伤口被开放以促进感染的发展。

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在整个这段时间内，医生通过将肿瘤暴露于感染包括法国医生Dussosoy的报告，报告癌症成功治疗，该报告涵盖溃疡性乳腺癌，坏疽性排泄物浸泡衣服，导致肿瘤消失。感染和癌症回归之间的关系的观察可追溯到至少18世纪。现代免疫治疗始于1796年，当时爱德华·詹纳（Edward Jenner）生产了第一种涉及用牛痘免疫接种疫苗以预防天花的疫苗。

到了19世纪末，埃米尔·冯·贝林和希巴萨比罗·基塔萨托发现注射动物白喉毒素产生的血清与抗毒素吧。现代肿瘤免疫治疗之父William Coley博士率先利用Coley's Toxins细菌免疫接种免疫治疗癌症治疗。[8]他开发了一种基于挑起治疗免疫反应到细菌。

在1968年，与他的工作相关的蛋白质被鉴定并称为肿瘤坏死因子-α。保罗·埃里奇的研究引起了“魔法子弹”的概念;使用抗体来特异性靶向疾病。用于治疗用途的纯单克隆抗体的生产于1975年获得，当时乔治·杰夫·科勒和塞萨·米尔斯坦生产杂交瘤技术。Steven Rosenberg及其同事介绍了免疫细胞治疗癌症。

在20世纪80年代后期，1205例转移性癌症患者接受了不同类型的活动性特异性免疫治疗，报告了其较低的肿瘤消退率（2.6-3.3％）。1987年，研究人员确定了细胞毒性T淋巴细胞抗原4或CTLA-4。艾里森发现CTLA-4防止T细胞侵袭肿瘤细胞。

他想知道阻塞CTLA-4是否会允许免疫系统进行这些攻击。在1996年，艾里逊表明抗CTLA-4的抗体允许免疫系统破坏小鼠的肿瘤。1999年，生物技术公司Medarex获得了抗体的权利。2010年，2009年收购Medarex的Bristol-Myers Squibb报道说，转移性黑色素瘤患者的抗体平均寿命为10个月，而没有该抗体则为6个月。

在随机试验中，这是第一次任何治疗延长晚期黑色素瘤的生命。在20世纪90年代初，一名生物学家发现了一种在死亡T细胞中表达的分子，他称之为程序性死亡1或PD-1，他被认为是T细胞的另一种失效。开发了靶向PD-1的抗体，到2008年，在多种癌症类型的多个受试者中产生了缓解。

2013年，临床医生报告说，在31例患有黑素瘤的患者中，300例患者的肿瘤缩小了约一半以上，29％为肾癌，17％为肺癌。1997年，利妥昔单抗首例抗癌治疗被FDA批准用于治疗滤泡性淋巴瘤。自批准以来，其他11种抗体已被批准用于癌症;alemtuzumab（2001），ofatumumab（2009）和ipilimumab（2011）。

在2003年施用细胞因子如白细胞介素。静脉内给药的细胞因子的不良反应导致了针对肿瘤抗原的体外扩增和细胞的再注射，以适当的刺激性细胞因子。然而，对于抗CTLA-4和抗PD-1，一些肿瘤在几个月后消失，继续生长。一些患者在抗体停药后仍然保持反应。

一些患者发生副作用，包括结肠炎或垂体腺炎。第一个细胞为基础的免疫治疗癌症疫苗，sipuleucel-T，是在2010年的批准治疗前列腺癌。成功收获肿瘤T细胞后，将其扩大到实验室，并将其重新灌注给患者减少肿瘤，2010年，史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）宣布嵌入抗原受体治疗或CAR治疗。

这种技术是个性化治疗，涉及遗传修饰每个患者的T细胞靶向肿瘤细胞。它在大多数白血病患者中产生完全缓解，尽管稍后复发。到2016年年中，FDA已经批准了一种PD-L1抑制剂（阿替唑单抗）和两种PD-1抑制剂（尼莫单抗和彭博罗珠单抗）。<