伊布替尼(IBRUTINIB)可显著降低一线和复发难治CLL患者的功能障碍T细胞

伊布替尼作为首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，于2013年在美国上市后，一年内便成为销售额增长最快的抗肿瘤药物之一。该药也是一种不可逆抑制剂，以共价键的形式结合BTK,这种罕见的结合方式，也成为药物设计的典范。

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在治疗淋巴瘤的过程中，除了直接通过BTK靶向抑制恶性B细胞外，T细胞介导的细胞免疫也是抗肿瘤的主要免疫反应8.ITK对T细胞有重要调控作用，故作用于ITK可使T细胞分化及功能正常化，促进T细胞恢复正常抗肿瘤和免疫应答。研究发现肿瘤患者免疫系统紊乱，存在包括T细胞在内的多种免疫细胞数量及功能失衡12，所以恢复患者的自身免疫功能对于肿瘤治疗非常重要。

T细胞耗竭的特征是功能减退和免疫应答减弱。CLL患者的效应T细胞和记忆T细胞经常由于CLL 患者的B细胞的慢性激活以及与其他免疫抑制细胞如Tregs和MDSCs的相互作用而出现耗竭。研究发现，CLL患者在治疗前有功能障碍的T细胞数量较高，包括衰竭T细胞(Texh)和长期活化T细胞(TLTA)。伊布替尼治疗后显著降低一线和复发难治CLL患者的功能障碍T细胞，同时显著降低免疫抑制细胞，进而缓解T细胞耗竭。

与健康人群相比，CLL患者CD4+和CD8+T细胞凋亡率高出50% (P<0.0001)。治疗6个月后，奥法木单抗没有显著改变T细胞凋亡，而伊布替尼可显著降低T细胞凋亡，尤其是降低CD8+ T细胞的凋亡(P=0.0103)。

在肿瘤抗原刺激下，T细胞的克隆扩增是免疫应答成功的必要条件。研究显示，经过伊布替尼治疗后，大多数患者受损的T细胞增殖能力得到改善。而奥法木单抗则损害了CD4+和CD8+ T细胞的增殖能力。治疗6个月后，伊布替尼组T细胞增殖能力提高了28% (P = 0.0012)，而奥法木单抗组T细胞增殖能力较基线下降49% (P = 0.0032)。