伊布替尼依鲁替尼(IBRUTINIB)和真菌感染

伊布替尼（Ibrutinib）是一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的口服靶向药物。BTK是B细胞受体信号通路中的关键蛋白，这个信号通路维持正常B细胞功能。同时研究发现，有一类具有B细胞特性的癌细胞生长特别依赖持续的B细胞受体信号，因此，一旦把抑制了BTK蛋白功能，信号中断，会导致肿瘤B细胞凋亡。迄今为止，FDA已经批准其适应症包括：慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病。

图片来源于网络如有侵权联系删除

伊布替尼和真菌易感性的机制

血液系统恶性肿瘤患者本身免疫力低下，同时存在化疗后的粒细胞缺乏，因此有相当高的真菌感染率。但在多个前瞻性研究中，伊布替尼用药后曲霉菌的感染率高于预期。其中，发生率最高的曲霉感染发生在伊布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。18例原发中枢神经系统淋巴瘤患者，应用伊布替尼单药及联合DA-TEDDi-R化疗，单药有效率为94%，可观察到肿瘤明显缩小，联合化疗完全缓解率达到86%。但是这部分患者，曲霉感染的发生率高达39%，其原因可能是同时联合糖皮质激素相关。

伊布替尼用药与曲霉易感的机制究竟如何？

英国伦敦帝国理工学院National Heart and Lung Institute Bercusson 教授团队发现：在正常生理条件下，人体感染曲霉菌后，会通过巨噬细胞炎症反应清除曲霉感染，在此过程中BTK信号通路的激活起了非常关键的作用。

进一步的研究显示，伊布替尼作为BTK信号通路抑制剂，可以抑制曲霉菌感染后巨噬细胞的激活，抑制NFAT和NF-κB核转运，从而阻碍中性粒细胞召募。此外，人单核细胞源性巨噬细胞（hMDM）和肺泡巨噬细胞不能产生肿瘤坏死因子-α，半乳甘露聚糖的产生也同时受抑。

这些因素导致了曲霉感染不易清除。　这项研究不仅揭示了伊布替尼和真菌易感性的机制，同时提示伊布替尼与肿瘤微环境之间存在复杂关系。