伊布替尼依鲁替尼(IMBRUVICA)一线联合方案显著改善套细胞淋巴瘤无进展生存期

BTK抑制剂伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)是具有持久活性的口服药物，显著改善了复发或难治性MCL的疗效。一项1b期试验显示，苯达莫司汀+利妥昔单抗+伊布替尼是安全的，76%的患者可获得缓解。证实伊布替尼联合标准化学免疫疗法可显著延长MCL患者的无进展生存期（PFS），而且联合治疗的安全性与各个药物的已知安全性一致。

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这是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的3期试验，纳入≥65岁的确诊MCL患者523例，入组患者按照1:1随机分组，分别接受伊布替尼/依鲁替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗（伊布替尼组，n=261）或安慰剂+苯达莫司汀+利妥昔单抗（安慰剂组，n=262）诱导治疗。诱导治疗结束后，获得客观缓解的患者继续接受伊布替尼或安慰剂+利妥昔单抗维持治疗，而最佳疗效为疾病稳定的患者仅接受伊布替尼或安慰剂维持治疗。主要终点是PFS，次要终点包括完全缓解、总生存期、未检出微小残留病等。

中位随访84.7个月，伊布替尼/依鲁替尼组的无进展生存期为80.6个月（95%CI，61.9~无法评估），安慰剂组为52.9个月（43.7~71.0）。几乎所有亚组患者均观察到伊布替尼组的PFS获益，但简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（高危和携带TP53基因突变患者的PFS未见获益。

研究者评估的完全缓解率，伊布替尼组和安慰剂组分别为65.5%vs.57.6%（P=0.06）。两组获得客观缓解的患者比例相似（伊布替尼组为89.7%，安慰剂组为88.5%）。伊布替尼组和安慰剂组分别有62.1%vs.56.5%的患者在外周血或骨髓中检测不到微小残留病。

两组的总生存期相似（死亡HR，1.07；95%CI，0.81~1.40）。伊布替尼组7年总生存率为55.0%，安慰剂组为56.8%。伊布替尼/依鲁替尼组有30例患者（11.5%）因疾病进展而死亡，安慰剂组有54例（20.6%）。在治疗期间，伊布替尼组有58例患者（22.2%）和安慰剂组有70例（26.7%）因病情进展或不良事件而死亡。

在治疗后随访期间，伊布替尼组有46例患者（17.6%）和安慰剂组有37例（14.1%）死亡。事后分析显示，仅包括治疗期间因疾病进展或不良事件而死亡的病因特异性生存的风险比为0.88（95%CI，0.62~1.24）。

治疗期间3级或4级不良事件的发生率，伊布替尼组为81.5%，安慰剂组为77.3%。对于临床关注的BTK抑制剂的不良事件，伊布替尼组13.9%的患者和安慰剂组6.5%的患者报告了心房颤动；高血压发生率分别为13.5%vs.11.2%；腹泻分别为46.3%vs.36.9%；大出血5.8%vs.4.2%；关节痛17.4%vs.16.9%。

该项研究的主要研究者指出：“SHINE是第一项显示伊布替尼/依鲁替尼联合标准治疗对MCL有疗效的国际3期试验。PFS较目前使用的治疗方案显著延长，这是一个重要的临床进展，将伊布替尼用于一线治疗将改善初治MCL患者的结局，并将改变老年MCL患者的治疗标准。”