伊布替尼依鲁替尼(IMBRUVICA)多靶点协同提升免疫功能有利于长期疾病控制

伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)不但可通过抑制BTK靶点，发挥主要抗淋巴瘤作用。还能同时有效抑制ITK，调节肿瘤免疫微环境，恢复患者紊乱的免疫系统，强化抗淋巴瘤作用。目前，除伊布替尼以外的其他BTK抑制剂尚未表现出类似的靶点协同抑制抗肿瘤作用机制。

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1、伊布替尼有效恢复各免疫细胞亚群的数量:研究显示，传统化疗药物苯丁酸氮芥减少了循环中所有重要免疫细胞的数量（与健康献血者相比，P＜0.0001），而伊布替尼使病理性升高的B/T/NKT细胞恢复正常；增加了典型单核细胞数量，使其接近于健康人群水平；并维持了NK细胞的数量。

2、伊布替尼有效恢复各分化期的T细胞数量：在CLL患者中，T细胞的发育亚群数量紊乱，分化终末期的T细胞增多，而Tnaive细胞减少。伊布替尼能显著恢复效应/记忆T细胞计数，使其接近健康人群水平，并维持CD4+/CD8+Tnaive细胞数量。在复发难治和一线CLL患者中的队列研究显示，伊布替尼使所有在发育阶段病理性升高的T细胞数量趋于正常。相比之下，苯丁酸氮芥减少了所有分化阶段的T细胞数量，包括已经过低的CD4+和CD8+Tnaive细胞。

3、伊布替尼有效逆转T细胞耗竭：T细胞耗竭的特征是功能减退和免疫应答减弱。CLL患者的效应T细胞和记忆T细胞经常由于CLL患者的B细胞的慢性激活以及与其他免疫抑制细胞如Tregs和MDSCs的相互作用而出现耗竭。研究发现，CLL患者在治疗前有功能障碍的T细胞数量较高，包括衰竭T细胞(Texh)和长期活化T细胞(TLTA)。伊布替尼治疗后显著降低一线和复发难治CLL患者的功能障碍T细胞，同时显著降低免疫抑制细胞，进而缓解T细胞耗竭。

4、伊布替尼有效提升T细胞存活和增殖能力：与健康人群相比，CLL患者CD4+和CD8+T细胞凋亡率高出50%。治疗6个月后，奥法木单抗没有显著改变T细胞凋亡，而伊布替尼可显著降低T细胞凋亡，尤其是降低CD8+T细胞的凋亡(P=0.0103)。

在肿瘤抗原刺激下，T细胞的克隆扩增是免疫应答成功的必要条件。研究显示，经过伊布替尼治疗后，大多数患者受损的T细胞增殖能力得到改善。而奥法木单抗则损害了CD4+和CD8+T细胞的增殖能力。治疗6个月后，伊布替尼组T细胞增殖能力提高了28%(P=0.0012)，而奥法木单抗组T细胞增殖能力较基线下降49%(P=0.0032)。

5、伊布替尼有效改善T细胞效应功能：T细胞效应功能受损是CLL患者的一个病状特征。正常情况下，根据抗原识别和共刺激信号，效应T细胞释放一系列细胞因子和裂解蛋白来增强免疫应答。然而接受治疗前的CLL患者释放较少细胞因子，免疫功能严重紊乱。治疗6个月后，伊布替尼组几乎所有测量到的细胞因子(IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A和TNF-α)均显著升高，并趋于稳定。