伊布替尼依鲁替尼(Imbruvica)组合用药治疗华氏巨球蛋白血症的研究数据

伊布替尼是第一个获批的BTK（Bruton’s tyrosine kinase）抑制剂，每日一次口服给药，已获批单药或联合利妥昔单抗治疗初治或复发的所有线数的华氏巨球蛋白血症患者。Ⅲ期INNOVATE研究中位随访26.5个月的初步分析证实，在治疗华氏巨球蛋白血症患者伊布替尼联合利妥昔单抗的无进展生存期(PFS)优于安慰剂联合利妥昔单抗组。本文报告了INNOVATE研究5年随访的最终分析结果。

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诊断为有症状的华氏巨球蛋白血症的患者，随机分配到两组，每组75例患者，一组接受每日一次伊布替尼420 mg+R（375 mg/m2/周IV，第1-4周和第17-20周），另一组接受安慰剂+R（375 mg/m2/周IV，第1-4周和第17-20周）。

入组患者可以首次治疗或既往接受过治疗的患者；既往接受过R治疗的患者，最后一次基于R治疗的方案至少达到轻微缓解(MR)。终点包括独立审查委员会评估的PFS和缓解率、总生存期(OS)、血红蛋白(Hgb)改善、至下次治疗时间（TTNT）和安全性。

还评估了血清IgM的变化。

两组之间的患者特征均衡。中位随访50个月（范围0.5+至63）后，伊布替尼联合利妥昔单抗组未达到中位PFS（NR；95%CI 57.7个月至不可估计），R+安慰剂组为20.3个月(95%CI13.0?27.6)（风险比

P<0.0001）；54个月PFS率为68%vs 25%（IR vsR）。伊布替尼联合利妥昔单抗vs R的PFS获益与既往治疗状态（HR[95%CI]：一线，0.32[0.14?0.70]；既往治疗，0.22[0.11?0.43]）或基因型（HR[95%CI]：MYD88L265P/CXCR4WT，0.18[0.08?0.43]；

MYD88L265P/CXCR4WHIM，0.27[0.12?0.62]；MYD88WT/CXCR4WT，0.29[0.07?1.19]）无关。在预先指定的亚组（包括年龄、血清IgM、Hgb、IPSS华氏巨球蛋白血症和MYD88突变状态）中观察到IR组提高PFS。

伊布替尼联合利妥昔单抗的主要缓解率（≥部分缓解）随时间推移增加且持续，达到76%vs R的31%(P<0.0001)；总缓解率(≥MR)为92%vs 44%(P<0.0001)。IR组实现Hgb持续改善的患者比例高于R组(77%vs43%；

P<0.0001)。IgM在第一年下降迅速，伊布替尼联合利妥昔单抗(56mo)最多降低33.5 g/L，R(57mo)最多降低26.9 g/L。中位OS两组均未达到；伊布替尼联合利妥昔单抗组的54个月OS率为86%，R组为84%。中位TTNT伊布替尼联合利妥昔单抗未达到，R组为18个月；

在54个月时IR组87%没接受后续治疗，而R组有71%接受了后续治疗。35例(47%)接受R治疗的患者在疾病进展后交叉至伊布替尼单药治疗组。

伊布替尼联合利妥昔单抗的安全性与既往报告一致。IR组≥3级的临床关注的AE发生率通常随时间而减少。12例发生3-4级的房颤，其中9例(75%)仍在接受治疗；没有其他因常见(≥10%)3-4级不良反应而停用伊布替尼治疗的。有88%的AE导致伊布替尼剂量降低，在剂量降低后AE消退。研究结束后，68例患者(45%)仍在接受治疗。