依鲁替尼耐药表现和处理方法

依鲁替尼，又叫伊布替尼，是由Pharmacyclics公司研发，自其获批上市后，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗就发生了巨大变化，不管是复发患者，还是初治患者，依鲁替尼均有良好的疗效。但作为靶向药，难逃耐药问题，那依鲁替尼耐药的愿您是什么？有什么耐药表现？

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依鲁替尼复发有两种形式：CLL进展和组织学转化。组织学多转化为大细胞淋巴瘤或幼淋巴细胞白血病，通常发生在治疗2年时。治疗第1年很少发生CLL进展，随治疗时间延长，进展率逐渐增大。基线核型复杂性是最显著的独立预测依鲁替尼复发参数。其他治疗中的预测参数如治疗次数和17p缺失，也是疾病进展的风险因素。

依鲁替尼耐药表现：依鲁替尼治疗时CLL耐药的原因主要是BTK或其下游靶点PLCG2获得性突变。BTK C481S是BTK最常见的突变，能减少依鲁替尼的亲和性，使依鲁替尼由不可逆抑制转为可逆抑制。克隆性进化也是依鲁替尼耐药标志。

PLCG2突变后，即便BTK失活， BCR仍可活化。BTK 和/PLCG2突变在复发患者中发生率为85% ~ 90%。克隆性进化也是依鲁替尼耐药标志，有研究发现复发时存在反复再现的8p缺失。现有数据显示，依鲁替尼获得性耐药患者的生存预后很差。

据统计，CLL复发后的中位生存期为23个月，而目前的标准方案并不能满足这类患者的治疗需要。另外，要明确鉴别依鲁替尼耐药和不耐受，这两种情况疾病自然发展史完全不同，依鲁替尼不耐受可能还会对其他治疗有反应，如idelalisib和venetoclax等。

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