导致依鲁替尼(Ibrutinib)耐药失效的原因有哪些

自从依鲁替尼（Ibrutinib）获批上市以来，慢性淋巴细胞白血病的治疗就发生了巨大变化，不管是复发患者、初治患者还是高危患者，依鲁替尼均有良好的疗效，但hi作为靶向药物，依鲁替尼也存在耐药问题。那导致依鲁替尼耐药的原因是什么呢？疾病进展和组织学转化是依鲁替尼耐药的两种形式，组织学转化通常发生在治疗2年时，多转化为大细胞淋巴瘤或幼淋巴细胞白血病。

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治疗第1年很少发生CLL进展，随治疗时间延长，进展率逐渐增大。基线核型复杂性是最显着的独立预测依鲁替尼复发参数。其他治疗中的预测参数如治疗次数和17p缺失，也是疾病进展的风险因素。依鲁替尼治疗时CLL复发的原因主要是BTK或其下游靶点PLCG2获得性突变。克隆性进化也是依鲁替尼耐药标志，有研究发现复发时存在反复再现的8p缺失。

现有数据显示，依鲁替尼（Ibrutinib）获得性耐药患者的生存预后很差。据统计，CLL复发后的中位生存期为23个月，而目前的标准方案并不能满足这类患者的治疗需要。另外，要明确鉴别依鲁替尼耐药和不耐受，这两种情况疾病自然发展史完全不同，依鲁替尼不耐受可能还会对其他治疗有反应，如idelalisib和venetoclax等。