克唑替尼赛可瑞(Crizotinib)治疗ROS1重排或MET阳性肺癌的疗效分析

美国FDA于2011年批准了克唑替尼应用于ALK重排NSCLC，随后将其适应证扩展到了ROS1重排以及MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中。目前已经有多项探索克唑替尼用于ROS1融合或MET通路异常NSCLC的临床研究发表或者正在进行中。

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克唑替尼应用于ROS1融合或缺失的NSCLC患者疗效：

一共有16个研究报道了克唑替尼单药治疗ROS1融合或缺失NSCLC患者。总体而言，CR、PR、SD、PD的比例分别为4.2%（95% CI 1.9–6.4）、71.2%（95% CI 65.3–77.1）、13.4%（95% CI 9.7–17.0）以及5.8%（95% CI 3.8–7.8）。DCR达到93.2%（95% CI 90.8–95.5），ORR为77.4%（95%CI 72.8–82.1）。不同研究之间的异质性显著（I2>25%）。

不同研究的中位PFS在5.5个月到22.8个月之间，荟萃后的中位PFS为14.5个月。大部分研究的中位OS尚未达到，在已经达到并发表了OS数据的研究中，中位OS为32.6个月。其中有6个临床研究报道了CD-74阳性相对于CD-74阴性ROS1重排NSCLC的疗效，但是作者表示该结果在荟萃分析中并无统计学差异。

克唑替尼应用于MET通路异常NSCLC患者的疗效：

一共有6个研究报道了克唑替尼单药治疗MET通路异常NSCLC患者的疗效。荟萃分析结果显示，CR、PR、SD、PD的比例分别为3.1%（95% CI 0.5–5.7）、39.3%（95% CI 25.8–52.7）、36.9%（95% CI 28.6–45.1）以及17.5%（95% CI 7.4–27.7）。

MET通路异常NSCLC患者的DCR以及ORR分别为78.9%（95% CI 70.3–87.4）、40.6%（95% CI 28.3–53.0），均低于ROS1重排NSCLC患者。不同研究之间的异质性也同样显著（I2>25%）。6个研究均报道了PFS、OS数据。荟萃分析的中位PFS为5.2个月、中位OS为12.7个月。生存数据在MET扩增或MET突变NSCLC的亚组分析中并无差异。

最常见的克唑替尼相关药物AE依次为视力受损（43.7%）、水肿（42.9%）、乏力（40.1%）以及常见的消化系统症状（比如恶心、呕吐、腹泻等）。发生频率最高的3级或3级以上AE为中性粒细胞减少症（5.7%）以及转氨酶升高（4.2%）。

该荟萃分析首先证实了克唑替尼单药用于ROS1重排NSCLC患者的疗效，且不同的CD-74阳性或阴性亚组之间并无显著差异。克唑替尼治疗起效较快，一般在治疗2个疗程后即出现肿瘤的客观缓解，但是其获得性耐药的发生率却居高不下，约有50%的患者在研究随访期间出现疾病进展甚至死亡。ROS1重排也常常和其他肺癌驱动基因同时发生，比如合并EGFR突变、TP53突变或ALK重排，这类共存突变的肺癌患者的生存预后一般较差。关于克唑替尼耐药机制以及后线治疗的研究仍在探索中。

总而言之，该研究系统性筛选了克唑替尼单药治疗ROS1重排以及MET通路异常NSCLC患者的临床研究，并进行了荟萃分析。研究结果显示，克唑替尼用于ROS1重排NSCLC患者的疗效较为显著，但克唑替尼治疗MET通路异常NSCLC患者疗效差强人意，这也解释了为何克唑替尼除了ALK只获批了ROS1靶点，而MET靶点却迟迟未能获批的原因。