AMPLITUDE 试验检查 HRR 基因突变的 mCSPC 中的 PARP 抑制

　　尽管在先前的研究中已经确定 PARP 抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中的疗效，但尚未评估在疾病过程中早期使用这些药物.

　　为了弥补这一知识差距，正在进行的 3 期 AMPLITUDE 试验 (NCT04497844) 已启动，以评估标准雄激素剥夺疗法 (ADT) 加醋酸阿比特龙 (Zytiga) 和泼尼松，加或不加 PARP 抑制剂尼拉帕利 (Zejula) 的患者同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势敏感前列腺癌(mCSPC)。1,2

　　“总体而言，奥拉帕尼 [Lynparza] 在 CRPC 中已被证实的疗效确实为晚期前列腺癌患者开启了精准肿瘤学的新时代，”Chi 说。“然而，仍有改善结果的空间——特别是那些对去势敏感的疾病，尤其是那些患有 HRR 缺陷疾病的人。AMPLITUDE 研究为我们提供了一个激动人心的机会，可以在疾病过程中更早地评估 PARP 抑制剂的功效。”

       OncLive®：您能谈谈当前 mCSPC 患者的护理标准 (SOC) 及其演变吗？

　　Chi：几十年来，[针对这种疾病] 的 SOC 一直是 ADT，也称为去势疗法，可以通过药物或手术进行。尽管它最初对大多数患者群体有效，但最终，前列腺癌会进展[并发展]去势抵抗;这发生在大约 1 年的中位时间。

　　然而，在过去 5 年中，通过其他 [药物]，特别是多西他赛或雄激素受体通路抑制剂，如阿比特龙、阿帕鲁胺 [Erleada] 和恩杂鲁胺 [Xtandi] 来加强 ADT，改善了无进展生存期 [PFS] 和总生存期。 OS]，并延迟了抗阉割的时间。通过在 ADT 开始时更早地[混合]这些治疗，OS 得到改善，风险降低 30% 到 40%。

       您对 HRR 基因突变的 mCSPC 的治疗方法与野生型疾病的治疗方法有何不同？

　　几项研究表明，与 HRR 相关的基因发生改变的前列腺癌更具侵袭性;这些改变在转移性疾病患者中得到了丰富。大约 20% 到 30% 的 mCRPC 患者经常有这些改变，尤其是BRCA2基因。众所周知，这些类型的癌症对 PARP 抑制剂的反应非常好。[我们也知道]在雄激素受体通路抑制剂后进展的 mCRPC 患者中，PARP 抑制剂奥拉帕尼可以改善 PFS 和 OS。

       AMPLITUDE 试验的基本原理是什么？正在使用哪些方法？

　　AMPLITUDE 试验正在进一步测试在 mCRPC 环境中采取有益于患者的治疗的概念，并在癌症仍然对去势敏感的疾病过程中更早地利用它们。在预先指定的 HRR 相关基因(包括BRCA2)列表中发生基因改变的患者有资格参加该研究。

　　在这项研究中，所有患者都将接受 ADT 加阿比特龙和泼尼松的标准治疗，但他们也将随机接受尼拉帕利(一种有效且高度选择性的 PARP 抑制剂)与安慰剂。

　　该研究的主要终点是放射学 PFS，一个重要的次要终点是 OS。其他终点[集中在]进展、去势抵抗时间、反应评估和患者报告的结果[PRO]。

　　这是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，已经在进行中。

       您希望在安全结果方面看到什么？

　　我们非常了解 ADT 加阿比特龙和泼尼松的不良反应 [AE]，因为它们已使用多年。我们将寻找与阿比特龙相关的典型 AE，包括大约 5% 的患者发生肝酶升高，以及盐皮质激素增加的影响。

　　对于尼拉帕利，与所有 PARP 抑制剂一样，AE 包括骨髓抑制以及胃肠道 AE。我们将 [也] 评估 PRO 并评估这些 AE 是否影响感知的生活质量。

       是什么让这项试验与 PARP 抑制剂治疗这种疾病的先前试验相比脱颖而出？

　　这是第一次在 mCSPC 患者中研究 PARP 抑制剂的试验。之前进行和报告的试验涉及 mCRPC 患者的 PARP 抑制剂。[因此，这项试验正在评估这些类型的药物]在疾病过程中的几年前，我们希望在那里看到更大的好处。

       在这种疾病中是否有其他正在进行的试验引起了人们的兴奋？该领域的研究下一步是什么？

　　我们 [目前] 正在等待 mCRPC 中其他 PARP 抑制剂试验的结果。我们已经知道 olaparib [在使用一种雄激素受体通路抑制剂后进展] 以及 [在进展后] 1 或 2 个 [先前的化疗方案] 的使用。

　　未来，将有试验在疾病过程的早期研究 PARP 抑制剂。就在最近，有新闻稿称奥拉帕利联合阿比特龙治疗 mCRPC 患者达到了终点，尽管我们仍在等待结果的详细信息。

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