液体活检检测在 HR+ 乳腺癌中赋予 阿培利司耐药性的变化

　　根据对一个阶段的肿瘤和血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的纵向分析结果，PTEN和ESR1 的改变促进了激素受体 (HR) 阳性转移性乳腺癌患者对 阿培利司 (Piqray) 加芳香酶抑制剂的临床耐药性发表在Nature Cancer 上的I/II 研究。1

　　分析结果表明，研究中使用的 Guardant360(Guardant Health)液体活检有效地识别了PIK3CA突变的患者，以及与治疗耐药相关的其他突变。根据该研究的新闻稿，与标准组织活检相比，该测试还检测到更多潜在的电阻变化。2

　　在 44 名可评估患者中，观察到的阿培利司临床获益率为 52%。当研究人员将基因改变与结果相关联时，他们观察到25% 的耐药患者出现功能丧失的PTEN突变。此外，还发现ESR1激活突变在治疗期间数量和等位基因分数增加，也与耐药性有关。这些数据表明，介导对阿培利司或抗雌激素耐药的基因组改变可能会促进疾病进展;他们还强调PTEN丢失是对 PI3Kα 抑制的抗性复发机制。

　　“虽然引入 PI3K 抑制剂联合内分泌治疗在改善无进展生存方面产生了显着差异，但这项新研究的结果表明需要对 HR 阳性转移性乳腺癌患者进行更全面的基因组分析， ”首席研究员、纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士、博士 Pedram Razavi 在新闻稿中说。“在PIK3CA之外进行更广泛的测试可以帮助确定对治疗产生耐药性的潜在机制，并确定那些最有可能对 PI3K 抑制剂产生反应的患者。”

　　I 期试验 (NCT01870505) 的目的是评估阿培利司在不同剂量水平下的安全性，并确定该药物对乳腺癌患者的影响。在试验中，阿培利司与来曲唑或依西美坦一起用于 HR 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者。3纵向分析的目的是评估从试验中收集的患者治疗前和治疗后样本的肿瘤和血浆 ctDNA，并确定治疗耐药的可能机制。

　　2013 年 6 月至 2015 年 9 月期间，共有 51 名患者入组，分为 4 个组：A 组(n = 7)、B(n = 7)、C(n = 12)和 D(n = 25)组。在数据截止日期为 2018 年 4 月 30 日时，队列的中位年龄为 58 岁(范围，28-83 岁)。总体而言，69% 的患者患有内脏疾病，31% 的患者仅患有骨骼疾病。88% 的患者以前接受过≥1 线内分泌治疗(中位数 2 线;范围，0-6)，51% 以前接受过≥1 线化疗治疗转移性疾病(中位数 1 线;范围，0 -9).

　　使用 MSK-IMPACT 下一代测序 (NGS) 测定(n = 39 名患者)、Foundation Medicine NGS 测定(n = 2)或 Sequenom 质谱法获得的治疗前肿瘤样本确定了 50 名患者的基线PIK3CA突变状态基因分型(n = 9)。

　　ctDNA 测序也使用靶向 73 基因组 NGS 组对从 47 名患者(n = 90 个样本)收集的治疗前、治疗中和治疗后血浆样本进行。根据基线时PIK3CA中的热点激活突变，总共选择了 88% 的患者。最常见的突变发生在激酶结构域或螺旋结构域。

　　所有 51 名患者的治疗失败中位时间为 14 周(范围，2-169)，臂治疗失败的中位时间为：A 组 21 周，B 组 8 周;C 组 12 周，D 组 17 周。 在 41 名患者中，研究终止的原因是疾病进展(A 组，n = 4;B 组，n = 5;C 组，n = 11;D 组) , n = 21);7 名患者提到了毒性(A 组，n = 1;B 组，n = 2;C 组，n = 1;D 组，n = 3)和 3 名患者提到了与毒性无关的同意撤回(A 组，n = 2和臂 D，n = 1)。

　　44 名患者被确定为可评估每个方案的反应，因为他们接受了≥1 周的治疗并进行了研究成像，并被纳入临床受益率的评估。总体临床受益率为 52%(95% CI，37%-68%)。在 44 名可评估的患者中，31 名患有可测量的疾病，并被纳入总体缓解率 (ORR) 的评估中。ORR 为 19%(95% CI，7%-37%)，有 5 个 PR(A 组，n = 1 和 D 组，n = 4)和 1 个 CR(D 组)。

　　仅在肿瘤携带PIK3CA突变的患者中观察到临床获益(57.5%;95% CI，41%-73%)，野生型PIK3CA患者中没有一个显示临床获益(95% CI，0-46%;P=.025)。

　　关于安全性，治疗中观察到的最常见 AE 是高血糖 (78%)、疲劳 (65%)、粘膜炎 (55%)、QTc 延长 (55%)、腹泻 (55%)、恶心/呕吐 (53%)和斑丘疹(43%)。大多数 AE 为 1 级或 2 级;然而，斑丘疹是最常见的 3 级事件，发生在 33% 的患者中。导致研究终止的毒性包括 5% 的患者出现斑丘疹，1 名患者出现 1 级肺炎，1 名患者出现 3 级低血压。没有观察到 4 级毒性，也没有死亡被认为与药物有关。

　　在分析中，研究人员着手评估任何共同发生的改变是否与临床益处或内在抵抗有关。在 6 名患者的基线肿瘤样本中发现了已知可赋予芳香酶抑制剂抗性的激活ESR1突变(D538G，n = 3;Y537S，n = 3)。此外，在具有这些突变的患者中未观察到临床获益，并且在任何经历过治疗临床获益的患者中均未发现这些突变。因此，ESR1突变被确定与缺乏临床益处显着相关(P= .0067)。

　　此前，研究人员确定了一名患者，其中明显的PTEN功能丧失突变与阿培利司单药治疗的进展有关。在该试验中，确定了 2 名患者的肿瘤同时存在克隆激活PIK3CA突变和PTEN缺失，但未发现他们阿培利司加芳香酶抑制剂中获得临床益处。事实上，这两名患者在第 8 周的第一次放射学评估中都经历了疾病进展。

　　为了更好地了解从头或获得性PTEN丢失是否可能导致对阿培利司与芳香酶抑制剂组合产生耐药性，研究人员转向了 ctDNA 样本。在 25% 的患者中发现PTEN改变(n = 8/32);其中 3 名患者在治疗前样本中出现功能丧失改变，并在使用阿培利司组合治疗后经历了快速的疾病进展。在从 5 名患者收集的治疗后标本中也检测到这些突变;值得注意的是，所有这些患者在他们的治疗前样本中都没有表现出任何这些改变的证据。

　　研究人员写道：“这些数据表明，在接受阿培利司治疗的 HR 阳性PIK3CA突变患者群体中，可能会发现导致PTEN功能丧失的基因组改变。”

　　为了评估某些突变等位基因是否可以在治疗耐药性的发展中发挥作用，研究人员比较了治疗前和治疗后样本中的变异等位基因频率 (VAF)。在这里，研究人员观察到突变PTEN 的VAF 富集以及热点 VAF 的显着增加，激活了ESR1突变。综合考虑，研究发现近一半的患者存在PTEN缺失和ESR1激活突变，并且它们的存在与治疗进展有关。

　　研究人员总结道：“在 HR 阳性转移性乳腺癌中，考虑异质性和可进化性的生物标志物和治疗策略的部署可能是最终克服耐药性的重要工具。”

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